钙蛋白酶 15; CAPN15

小视叶，果蝇，同系物；SOLH

HGNC 批准的基因符号：CAPN15

细胞遗传学定位：16p13.3 基因组坐标（GRCh38）：16:527,711-554,635（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

果蝇小视叶（sol）基因编码一种具有锌指样重复序列、钙蛋白酶（参见 114240）样蛋白酶结构域和功能未知的 C 末端区域的蛋白质。sol 的突变导致成体视叶髓质和小叶复合体的神经丛细胞数量严重减少。班菲等人（1996）鉴定了编码与 sol 基因产物同源的蛋白质的人类 EST。Kamei 等人通过使用该 EST 筛选人脑 cDNA 文库（1998）分离出对应于 SOLH 完整编码序列的 cDNA。预测的 1,086 个氨基酸的蛋白质与 sol 具有 44% 的序列同一性。类钙蛋白酶结构域和 C 端区域在 SOLH 和 sol 之间高度保守，并且相似的锌指存在于这些蛋白质的 N 端区域中。使用 Northern 印迹，作者证明 SOLH 在各种人体组织中以大约 5 kb 的 mRNA 表达；在一些组织中观察到额外的较小转录本。龟井等人（1998）鉴定了编码小鼠、线虫和红鳍东方鲀（日本河豚）sol 同源物的 cDNA 和基因组克隆。

在胚胎日（E） 12 小鼠胚胎的矢状切片中，Zha 等人（2020）观察到 Capn15 的表达主要在中枢神经系统的外层，特别是大脑皮层和大脑皮层下层（前脑）的外套区，以及菱形核（后脑）的外套区。在 E18 时，Capn15 在神经系统中广泛表达，在紧邻脑室区的脑室下区表达水平较高。大脑皮层深层和海马神经上皮层的表达最强。到出生后第 3 天（P），Capn15 在大脑中从嗅球到小脑以及视网膜内普遍表达，特别是在神经节细胞层中。此外，

▼ 基因结构

Banfi 等人（1996）确定 SOLH 基因至少包含 14 个外显子，分布超过 45 kb。

▼

通过荧光原位杂交作图，Banfi 等人（1996）将 SOLH 基因定位到染色体 Xq24。Southern blot分析表明SOLH是一个单拷贝基因。

然而，与 Banfi 等人的结果相反（1996），Kamei 等人（1998）使用放射性和荧光原位杂交将 SOLH 基因定位到染色体 16p13.3。龟井等人（1998）指出，小鼠 Solh 基因初步定位到与人类 16p13.3 显示同线性的区域，支持 16p13.3 作为正确的图谱位置。

▼ 分子遗传学

Zha 等人在来自 4 个患有眼胃肠神经发育综合征（OGIN; 619318）家族的 5 名受影响个体中（2020）鉴定了 CAPN15 基因（603267.0001-603267.0005）中错义突变的纯合性或复合杂合性。所有突变在各自家族中随疾病分离，并且在 gnomAD 数据库中未发现或以非常低的次要等位基因频率存在。

在 OGIN 的 2 个穆斯林阿拉伯兄弟中，Mor-Shaked 等人（2021）鉴定了涉及 CAPN15 基因（603267.0006）内剪接位点的 47 bp 缺失的纯合性。注意到两兄弟似乎比查等人报告的患者受到的影响更严重（2020），作者提出双等位基因功能丧失变异可能会导致更严重的综合症。

▼ 动物模型

查等人（2020）研究了 Capn15 -/- 小鼠，观察到生存能力显着降低，纯合子小鼠的发生率为 12%，而不是预期的 25%。纯合子小鼠的体重也显着低于其野生型或杂合子同窝小鼠。此外，Capn15基因敲除小鼠表现出严重的发育性眼部缺陷，包括无眼症、小眼症和白内障，并且与野生型或杂合子小鼠相比，这些表型的存在显着增加。

▼ 等位基因变异体（6 个选定示例）：

.0001 眼胃肠神经发育综合征
CAPN15，GLY969SER
在一名患有眼胃肠神经发育综合征（OGIN；619318）的 3.5 岁巴基斯坦女孩（患者 1）中，Zha 等人（2020）鉴定了 CAPN15 基因外显子 13 中 c.2905G-A 转换（c.2905G-A, NM_005632.2）的纯合性，导致 SOLH 结构域内高度保守的 C 端残基处发生 gly969 至 Ser（G969S）取代。她未受影响的表亲父母和 2 个未受影响的同胞兄弟姐妹均为突变杂合子。

.0002 眼胃肠神经发育综合征
CAPN15、SER720PHE
对于一名患有眼胃肠神经发育综合征（OGIN; 619318）的 26 岁男性（患者 2），Zha 等人（2020）鉴定了 CAPN15 基因外显子 8 中 c.2159C-T 转换（c.2159C-T、NM_005632）的复合杂合性，导致 ser720 到 phe（S720F）取代，以及外显子 10 中 c.2398C-T 转换，导致 arg800 到 trp（R800W; 603 267.0003）取代，均位于高度保守的 C 端残基处，1 个位于钙蛋白酶催化结构域内，1 个位于钙蛋白酶催化结构域附近。他未受影响的父母均具有其中一种突变的杂合子；在 gnomAD 数据库中未发现 S720F 变体，但 R800W 变体以非常低的次等位基因频率（0.00001986）存在于 gnomAD 中。

.0003 眼胃肠神经发育综合征
CAPN15, ARG800TRP（rs762523863）
用于讨论 CAPN15 基因外显子 10 中的 c.2398C-T 转换（c.2398C-T, NM_005632），导致 arg800 至 trp（R800W）替换，Zha 等人在一名患有眼胃肠神经发育综合征（OGIN; 619318）的 26 岁男性（患者 2）中发现了复合杂合状态（2020），参见 603267.0002。

.0004 眼胃肠神经发育综合征
CAPN15，ARG1028LYS
在一名患有眼胃肠神经发育综合征（OGIN；619318）的 7 岁阿拉伯女孩（患者 3）中，Zha 等人（2020）鉴定了 CAPN15 基因外显子 13 中 c.3083G-A 转换（c.3083G-A，NM_005632.3）的纯合性，导致 SOLH 结构域内高度保守的 C 端残基处的 arg1028 到 lys（R1028K）取代。她的近亲父母的突变是杂合的，在gnomAD数据库中没有发现这种突变。

.0005 眼胃肠神经发育综合征
CAPN15，SER613LEU Zha 等人
发现，一名 11 岁法裔加拿大男孩（患者 4）和他 6 岁的妹妹（患者 5）患有眼胃肠神经发育综合征（OGIN；619318）（2020）鉴定了 CAPN15 基因外显子 6 中 c.1838C-T 转换（c.1838C-T，NM_005632.3）的纯合性，导致钙蛋白酶催化结构域内高度保守的 C 端残基发生 ser613 至 leu（S613L）取代。他们的远房近亲父母的突变是杂合的，这种突变仅存在于 gnomAD 数据库中的 3 个个体中（次要等位基因频率，0.00001421），而且从来不是纯合的。

.0006 眼胃肠神经发育综合征
CAPN15、47-BP DEL、IVS12
Mor-Shaked 等人发现，来自一个多近亲穆斯林阿拉伯家庭的 2 名兄弟患有眼胃肠神经发育综合征（OGIN; 619318）（2021）鉴定了涉及 CAPN15 基因中外显子 12 剪接供体位点的 47 bp 缺失的纯合性（c.2904+1_2905-45del, NM_005632.3），预计会导致移码，从而导致过早终止密码子（Ala913GlyfsTer2）。对患者 cDNA 的 RT-PCR 分析显示，与野生型相比，CAPN15 mRNA 产物较短；测序显示，外显子 12 的跳过导致了一个框架外的转录本，在外显子 13 的开头有一个提前终止密码子。该突变与家族中的疾病完全分离。尽管没有进行功能研究，但预计突变会导致功能丧失。