LARON 综合征

生长激素不敏感综合症
垂体侏儒症 II
生长激素受体缺乏症

▼ 正文

此条目中使用了数字符号（#），因为有证据表明拉伦综合征（也称为生长激素不敏感综合征）是由 5p 染色体上的生长激素受体基因（GHR; 600946）纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 描述

拉伦综合征是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是明显身材矮小，是由于生长激素（GH; 139250）未能产生胰岛素样生长因子 I（IGF1; 147440）所致。GH 水平正常或升高。该疾病是由生长激素受体功能障碍引起的。

与免疫缺陷相关的拉伦综合征样表型（245590）是由受体后缺陷引起的，即 STAT5B 基因突变（604260）。

GHR 基因突变仅导致对生长激素部分不敏感的患者患有某种身材矮小（604271）。

▼ 临床特征

GHR 功能障碍的特点是临床生长发育低下，表现为身材矮小、骨龄延迟，偶尔出现蓝巩膜和髋部退变。其他特征包括骨成熟延迟以及不存在骨发育不良和慢性疾病。尽管 GH 水平正常或升高，但拉伦综合征患者的 IGF1 水平较低。GH 功能正常的标准是它与各种抗血清正常反应并与 GH 受体正常结合。GHIS 中的 IGF1 含量较低，外源 GH 不会诱导 IGF1 反应或恢复正常生长。源自 GHR 胞外结构域的 GH 结合蛋白（GHBP）的血浆水平通常较低。拉伦侏儒症患者培养的成纤维细胞对血清生长因子反应正常（Cogan 和 Phillips，2001）。

佩尔策兰等人（1968）描述了一种侏儒症，其中垂体激素的异常仅限于GH，但通过免疫测定方法测得的GH水平较高而不是较低。在以色列，所有此类病例（13 例女性，7 例男性）均为东方犹太人。Laron（1974）列出了一些非犹太人的案例。其中一些人有荷兰或阿拉伯血统。遗传明显为常染色体隐性遗传。同样，梅里美等人（1968）报道了一名 30 岁男性的血浆 GH 水平升高，该水平不受高血糖的抑制，并且因胰岛素引起的低血糖和输注精氨酸而进一步升高。就所有检查的代谢指标而言，他对外源 GH 的反应减弱。与 I 型孤立性生长激素缺乏症（IGHD）病例（参见 262400）的相似之处是外源性胰岛素的过度低血糖反应以及葡萄糖或精氨酸后的胰岛素减少。此外，Saldanha 和 Toledo（1981）报道了 2 名兄弟患有明显严重的 IGHD，但血清 GH 水平较高。这些孩子的父母可能有意大利血统。

在厄瓜多尔南部洛哈省的西班牙血统近交种群中，Rosenbloom 等人（1990）研究了 20 名具有 Laron 综合征临床特征的患者（2 至 49 岁）。17 名患者属于 2 个大谱系的成员；在 13 名受影响的同胞中，有 19 名受影响的女性同胞和 24 名未受影响的女性同胞，以及 1 名受影响的男性同胞和 21 名未受影响的男性同胞。患者的身高比美国正常平均年龄身高低 6.7 至 10.0 个标准差（SD）。除了前面描述的特征外，15 名患者的肘部伸展性有限，所有人都有蓝色巩膜，受影响的成年人四肢相对较短，所有 4 名 30 岁以上的受影响女性都有髋关节退行性变。肢端发育不全，定义为手或脚的长度低于身高的第十个百分位，80% 的患者注意到。无论是儿童还是成人，声音都很高调。12 名 16 岁以上女性中，有 5 名初潮时间中度至显着延迟。所有受影响儿童的基础血清 GH 浓度均升高，成人的 GH 基础血清浓度正常至中度升高。血清GHBP水平为正常值的1%至30%。Guevara-Aguirre 等人进一步报告了这种厄瓜多尔形式的拉伦综合症（1991）描述了 47 名患者；1990年之前，全世界报告了约60例病例，其中一半来自以色列。格瓦拉-阿吉雷等人（1991）强调了随着身高和年龄的增长，骨质成熟明显提前；儿童时期的身体比例正常，但成人时的比例则像孩子一样；身材的偏差比头部尺寸的偏差大得多，呈现出大颅骨和小面容的外观；蓝色巩膜；以及肘部伸展受限。与以色列报告的其他大量患者不同，厄瓜多尔患者的智力正常或较高。尽管表型相同，但来自洛哈省的厄瓜多尔患者的性别比例明显偏斜（19 名女性：2 名男性），而来自埃尔奥罗省的患者则具有正常的性别分布（14 名女性：12 名男性）。

罗森布鲁姆等人（1999）详细回顾了该家族受影响成员的临床、内分泌和分子发现。他们指出，这个亲属是西班牙犹太人“conversos”的后裔，他们在宗教裁判所期间成为天主教徒。

谢弗等人（1994）使用计算机图像分析对来自厄瓜多尔的拉伦综合征患者进行面部形态测量。对 49 名患者、70 名未受影响的亲属和 14 名无关人员的形态测量进行了比较。与未受影响的亲属和因其他原因导致身材矮小的无亲属关系的人相比，生长激素受体缺乏症患者的面部垂直生长测量值显着下降。研究结果验证并量化了拉伦综合征面部缩短的临床印象。

布坎南等人（1991）描述了印度北部一个家庭的异常发现，其中 3 个姐妹患有拉伦综合征表型。该家族的所有成员都具有与正常受试者相似的高亲和力血清 GHBP 活性，其大小、循环水平以及对 GH 的表观亲和力相似。不知道父母是近亲关系。布坎南等人（1991）得出的结论是，某些新的生化缺陷必定是该家族中 GH 抗性和 IGF1 产生减少的原因。

戈达德等人（1995）通过在 14 名特发性身材矮小儿童中的 4 名中证明 GHR 基因（600946.0006、600946.0007、600946.0008）突变，拓宽了 GHIS 的表型，这些儿童是根据正常生长激素分泌和低血清浓度的 GH 结合蛋白进行选择的。大多数特发性身材矮小儿童对重组生长激素治疗有反应，生长速度加快（Hopwood 等，1993）。戈达德等人的报告（1995）提出了 IGF1（147440）、IGF 结合蛋白 3（146732）或 IGF1R 基因突变是否可能与某些特发性身材矮小病例有关的问题。

伍兹等人（1997）检查了来自 23 个国家的 82 名 GHIS 患者的表型和生化特征。其中有 45 名男性和 37 名女性（平均年龄，8.25 岁；平均身高，-6.09 SD 评分；平均胰岛素样生长因子结合蛋白 3（IGFBP3；146732）值，-7.99 SD 评分）。其中，63 个为 GHBP 阴性，19 个为 GHBP 阳性（结合率大于 10%）。GHBP 阴性和阳性受试者的平均身高 SD 分数分别为 -6.5 和 -4.9（P 小于 0.001）。身高（-2.2 至 -10.4 SD 评分）和 IGFBP3（-1.4 至 -14.7 SD 评分）值存在较大范围的临床和生化异质性，且呈正相关（r（2） = 0.45；P 小于 0.001）。这与父母平均身高 SD 得分和身高 SD 得分之间缺乏相关性形成鲜明对比（r（2） = 0.01）。在 27 名患者中发现了 15 种不同的 GHR 突变。这些突变包括 5 个无义突变、2 个移码突变、4 个剪接突变和 4 个错义突变。除 1 名复合杂合子外，所有患者均为纯合子。所涉及的GHR基因的突变类型或外显子与身高或IGFBP3 SD评分之间没有关系。伍兹等人（1997）得出结论，GHIS 与临床和生化表型严重程度的广泛变化有关。由于这种变异不能清楚地用 GHR 基因的缺陷来解释，因此他们提出其他遗传和/或环境因素导致了 GHIS 表型。所涉及的GHR基因的突变类型或外显子与身高或IGFBP3 SD评分之间没有关系。伍兹等人（1997）得出结论，GHIS 与临床和生化表型严重程度的广泛变化有关。由于这种变异不能清楚地用 GHR 基因的缺陷来解释，因此他们提出其他遗传和/或环境因素导致了 GHIS 表型。所涉及的GHR基因的突变类型或外显子与身高或IGFBP3 SD评分之间没有关系。伍兹等人（1997）得出结论，GHIS 与临床和生化表型严重程度的广泛变化有关。由于这种变异不能清楚地用 GHR 基因的缺陷来解释，因此他们提出其他遗传和/或环境因素导致了 GHIS 表型。

艾林等人（1997）描述了一种“新”的先天性 GHIS，它是常染色体显性遗传，由生长激素受体的显性失活突变引起。没有证据表明通常与先天性 GHIS 相关的表型（面中部发育不全、蓝色巩膜、肘部伸展受限、儿童时期头发稀疏或躯干肥胖）。研究的患者是一对母女。所有 GHR 编码外显子的测序揭示了内含子 8（600946.0015）剪接受体位点 -1 位置处的 G-C 颠换。在外祖父母中未检测到异常，表明先证者的母亲存在新生突变。GHR 基因的信号肽和胞外序列由外显子 2 至 7 编码，跨膜结构域由大部分外显子 8 编码。细胞内序列由外显子 8 的一小部分以及外显子 9 和 10 编码。使用位于外显子 8 和 10 的引物进行的 RT-PCR 产生了 2 个大约 290 和 220 bp 的条带，表明该突变导致了外显子 9 的缺失。这通过测序得到了证实。外显子跳跃的预测结果是移码，导致提前终止密码子，因此突变体 GHR 的细胞质序列将减少到只有 7 个氨基酸。GHR 属于细胞因子受体超家族，依赖于 JAK 酪氨酸激酶（参见 147795）来激活 STAT（参见 600555）和其他信号传导途径。JAK2（147796）与 GHR 的关联需要由位于细胞质结构域的外显子 9 编码的保守的富含脯氨酸的序列。突变型和野生型 GHR 与含有 STAT5（601511）结合位点的报告基因的共转染表明突变型 GHR 无法激活 STAT5。更重要的是，截短的受体对 GHR 产生显着的显性负效应。艾林等人（1997）指出配体诱导的 GHR 二聚化对于信号转导至关重要，用两种形式的 GHR 共转染细胞后的免疫沉淀显示野生型和突变型形式异二聚化。特定的细胞质残基对于受体的内化和降解是必需的，并且该过程也依赖于细胞质结构域的泛素化。如果缺乏这些序列，突变受体将在细胞表面积聚，从而增强其显性负效应。还观察到突变等位基因的过度表达，并且似乎有助于显性负效应。大多数先前发现的突变位于 GHR 的细胞外激素结合域中，从而导致血清 GH 结合蛋白（源自该受体区域）减少。Goddard 等人发现的杂合突变（1995）作为“特发性”身材矮小和低 GHBP 儿童问题的一个明显促成因素，也位于细胞外域。Ayling 等人的研究的一个重要意义（1997）认为显性 GHR 突变应该在以前被认为没有内分泌病的儿童中寻找，即那些具有家族性身材矮小和 GHBP 正常的儿童。大多数先前发现的突变位于 GHR 的细胞外激素结合域中，从而导致血清 GH 结合蛋白（源自该受体区域）减少。Goddard 等人发现的杂合突变（1995）作为“特发性”身材矮小和低 GHBP 儿童问题的一个明显促成因素，也位于细胞外域。Ayling 等人的研究的一个重要意义（1997）认为显性 GHR 突变应该在以前被认为没有内分泌病的儿童中寻找，即那些具有家族性身材矮小和 GHBP 正常的儿童。大多数先前发现的突变位于 GHR 的细胞外激素结合域中，从而导致血清 GH 结合蛋白（源自该受体区域）减少。Goddard 等人发现的杂合突变（1995）作为“特发性”身材矮小和低 GHBP 儿童问题的一个明显促成因素，也位于细胞外域。Ayling 等人的研究的一个重要意义（1997）认为显性 GHR 突变应该在以前被认为没有内分泌病的儿童中寻找，即那些具有家族性身材矮小和 GHBP 正常的儿童（1995）作为“特发性”身材矮小和低 GHBP 儿童问题的一个明显促成因素，也位于细胞外域。Ayling 等人的研究的一个重要意义（1997）认为显性 GHR 突变应该在以前被认为没有内分泌病的儿童中寻找，即那些具有家族性身材矮小和 GHBP 正常的儿童（1995）作为“特发性”身材矮小和低 GHBP 儿童问题的一个明显促成因素，也位于细胞外域。Ayling 等人的研究的一个重要意义（1997）认为显性 GHR 突变应该在以前被认为没有内分泌病的儿童中寻找，即那些具有家族性身材矮小和 GHBP 正常的儿童。

▼ 生化特征

在连续抽血泵的帮助下，Keret 等人（1988）研究了 3 名拉伦综合征患者的 GH 24 小时分泌模式。GH 的分泌量被夸大，但以脉冲数和睡眠相关最大脉冲数表示的昼夜分泌曲线得以保留。正常受试者随着年龄增长而出现的生长激素分泌下降的现象似乎也出现在拉伦综合征中。GH 产生率过高被认为是由于 IGF1 缺乏而缺乏负反馈的结果。

一种功能异常但具有免疫反应性的 GH 分子最初被认为是拉伦综合征的病因。硫酸化因子（生长调节素或 IGF1，147440；IGF2，147440）生成缺陷的证明（Daughaday 等，1969）表明突变可能涉及该物质。通过特殊的受体测定，Jacobs 等人（1976）的结论是 GHR 有缺陷。这解释了临床生长激素减退、IGF 生成失败以及空腹 GH 水平调节异常的原因。拉伦综合征中的血浆 GH 与多种抗血清正常反应，并且也与 GH 受体正常结合。在拉伦综合征中，IGF1 水平较低，外源性 GH 不会导致 IGF1 增加或恢复正常生长。拉伦综合征患者的体外成纤维细胞对血清生长因子反应正常。生长激素，或胰岛素样生长因子 IGF1 和 IGF2，是与较大载体蛋白结合循环的小肽家族。它们的氨基酸序列和三级结构类似于胰岛素原，但在与受体位点结合方面与胰岛素的交叉反应性有限。循环生长调节素抑制剂已被证实。胰岛素、营养状况以及 GH 都会影响肝脏产生 IGF。膳食蛋白质在效果中尤其重要。子宫内和产后的生长大部分可能依赖于 IGF。循环生长调节素抑制剂已被证实。胰岛素、营养状况以及 GH 都会影响肝脏产生 IGF。膳食蛋白质在效果中尤其重要。子宫内和产后的生长大部分可能依赖于 IGF。循环生长调节素抑制剂已被证实。胰岛素、营养状况以及 GH 都会影响肝脏产生 IGF。膳食蛋白质在效果中尤其重要。子宫内和产后的生长大部分可能依赖于 IGF。

拉伦综合征中循环 GH 的免疫化学和生化似乎正常。此外，受影响人的内源性 GH 在放射受体测定中正常结合。肝脏无反应导致循环 IGF1 水平低是根本问题。戈尔德等人（1980）表明，Laron 综合征缺乏循环红细胞生成干细胞对外源 GH 的正常体外反应，因此表明生物学缺陷确实是外周对 GH 的无反应。Eshet 等人在 2 名年龄分别为 4 岁和 26 岁的拉伦综合征受试者的肝组织中（1984）发现放射性标记的 GH 没有特异性结合。另一方面，来自 6 名健康受试者（肾移植供体）的肝组织显示出平均特异性结合率为 14%（范围为 7.9 至 24%）。

Daughaday 和 Trivedi（1987）发现 Laron 综合征患者血清中不存在 GHBP。该证据和其他证据表明细胞受体和血清结合蛋白的同一性或密切关系。后者可能源自 mRNA 的选择性剪接或部分降解，从而产生较小的未锚定蛋白质。

平托等人（1989）描述了一名撒丁岛儿童，他似乎患有拉伦型综合征，但通过未提取的血清测定测定，IGF1 的血清水平在正常范围内。Laron 和 Silbergeld（1989）对未提取血清中 IGF1 测量的可靠性提出质疑，因为 IGF1 结合蛋白会干扰测定。平托等人（1990）重新研究了他们的患者并研究了第二个患有相同疾病的撒丁岛儿童，发现用酸提取血浆后，IGF1 确实很低。阿吉雷等人（1990）发现 GHR 突变杂合子的血清中高亲和力 GHBP 减少。

尽管 Laron 综合征的经典发现是血清中缺乏 GHBP，但 Woods 等人（1996）描述了生长激素受体胞内结构域内的纯合点突变，导致 GHBP 升高的拉伦综合征（600946.0014）。研究结果预测，突变蛋白不会锚定在细胞膜上，并且可以在血清中以 GHBP 的形式进行测量，从而解释了严重 GH 耐药性与循环 GHBP 升高相结合的表型。

格瓦拉-阿吉雷等人（2011）对携带 GHR 基因突变的厄瓜多尔人进行了 22 年的监测，这些突变导致 GHR 和 IGF1 严重缺乏。格瓦拉-阿吉雷等人（2011）将这些信息与调查结合起来，以确定该社区在此期间之前死亡的个人的死因和年龄。GHR 缺乏的个体仅表现出 1 种非致命性恶性肿瘤，并且没有糖尿病病例，而对照受试者的癌症患病率为 17%，糖尿病患病率为 5%。体外研究提出了癌症发病率极低的一个可能解释：GHR 缺乏受试者的血清在用过氧化氢处理的人乳腺上皮细胞中减少了 DNA 断裂，但增加了细胞凋亡。GHR 缺陷受试者的血清也会导致 RAS 表达减少（例如 190020），处理细胞中蛋白激酶 A（PKA；参见 188830）和 mTOR（601231）以及 SOD2（147460）上调，这些变化可促进模型生物体的细胞保护和寿命延长。格瓦拉-阿吉雷等人。Guevara-Aguirre 等人（2011）还观察到，GHR 缺乏的个体胰岛素浓度降低（未受影响的亲属为 1.4 microU/ml，未受影响的亲属为 4.4 microU/ml），HOMA-IR（稳态模型评估胰岛素抵抗）指数非常低（未受影响的亲属为 0.34，未受影响的亲属为 0.96），表明胰岛素敏感性较高（2011）的假设可以解释这些受试者没有患糖尿病的原因。这些结果为进化上保守的途径在控制人类衰老和疾病负担中的作用提供了证据。促进模型生物体细胞保护和寿命延长的变化。格瓦拉-阿吉雷等人。Guevara-Aguirre 等人（2011）还观察到，GHR 缺乏的个体胰岛素浓度降低（未受影响的亲属为 1.4 microU/ml，未受影响的亲属为 4.4 microU/ml），HOMA-IR（稳态模型评估胰岛素抵抗）指数非常低（未受影响的亲属为 0.34，未受影响的亲属为 0.96），表明胰岛素敏感性较高（2011）的假设可以解释这些受试者没有患糖尿病的原因。这些结果为进化上保守的途径在控制人类衰老和疾病负担中的作用提供了证据。促进模型生物体细胞保护和寿命延长的变化。格瓦拉-阿吉雷等人。Guevara-Aguirre 等人（2011）还观察到，GHR 缺乏的个体胰岛素浓度降低（未受影响的亲属为 1.4 microU/ml，未受影响的亲属为 4.4 microU/ml），HOMA-IR（稳态模型评估胰岛素抵抗）指数非常低（未受影响的亲属为 0.34，未受影响的亲属为 0.96），表明胰岛素敏感性较高（2011）的假设可以解释这些受试者没有患糖尿病的原因。这些结果为进化上保守的途径在控制人类衰老和疾病负担中的作用提供了证据。GHR 缺乏的个体中，未受影响的亲属中的胰岛素抵抗指数为 4 microU/ml），并且 HOMA-IR（稳态模型评估-胰岛素抵抗）指数非常低（未受影响的亲属中为 0.34 vs 0.96），表明胰岛素敏感性较高，Guevara-Aguirre 等人（2011）的假设可以解释这些受试者没有患糖尿病的原因。这些结果为进化上保守的途径在控制人类衰老和疾病负担中的作用提供了证据。GHR 缺乏的个体中，未受影响的亲属中的胰岛素抵抗指数为 4 microU/ml），并且 HOMA-IR（稳态模型评估-胰岛素抵抗）指数非常低（未受影响的亲属中为 0.34 vs 0.96），表明胰岛素敏感性较高，Guevara-Aguirre 等人（2011）的假设可以解释这些受试者没有患糖尿病的原因。这些结果为进化上保守的途径在控制人类衰老和疾病负担中的作用提供了证据。

▼ 遗传

常染色体隐性遗传和常染色体显性遗传模式在不同的家族中都有报道。格瓦拉-阿吉雷等人（1991）观察到厄瓜多尔洛哈省受影响病例中性别比例扭曲（19F:2M）。

▼ 测绘

Amselem 等人的地图（1989）使用变性梯度凝胶电泳和特定 GHR 片段测序来表征 35 名地中海血统对照受试者的特定基因内 DNA 标记，用于连锁研究。在2个父母近亲结婚且部分子女患有拉伦综合征的地中海家庭中，该疾病特征与染色体5p13-p12上的DNA多态性一起遗传。

▼ 分子遗传学

有关拉伦综合征中 GHR 基因突变的描述，请参阅生长激素受体（600946）。

伯格等人（1993）报道称，当时在 Laron 综合征中已报道了 10 种 GHR 突变；其中一个是反复发生的突变，R43X（600946.0003），发生在 CpG 二核苷酸热点中。

▼ 异质性

Francke 和 Berg（1993）回顾了拉伦综合征的遗传异质性。

▼ 诊断

Laron 综合征的特点是（1）尽管血浆 GH 水平正常或升高，但仍出现 GH 缺乏的临床症状（身材矮小、生长速度减慢和骨龄延迟）；（2） IGF1水平低，对外源性GH无反应；通常是由于（3） GHBP 水平较低。

▼ 临床管理

格夫纳等人（1987）发现，虽然来自 Laron 综合征患者的组织对内源性或外源性 GH 的作用具有抵抗力，但来自 2 名 Laron 综合征患者的红系祖细胞和永久转化的 T 细胞系在体外对外源性 IGF1 产生反应。胰岛素反应性也正常或接近正常。体外对 IGF 的反应表明患者可能在体内对该药物产生反应。Laron 等人通过急性施用外源性 IGF1（1988）证明低血糖的快速发生与血浆胰岛素的减少有关；因此，Laron 综合征中生长激素受体的缺乏并不适用于 IGF1 受体和受体后通路。人们预计 IGF1 的长期治疗可能是有益的。Walker 等人对一名患有拉伦综合征的 9 岁男孩进行了为期 11 天的重组 IGF1 输注（1991）发现了类似于 GH 的代谢反应。他们观察到 IGF1 可以降低空腹血糖水平，这无疑与其对靶细胞的胰岛素样作用有关。拉伦等人（1992）发现 5 名 3.3 至 14.5 岁的儿童每天皮下注射一次生物合成 IGF1，持续 3 至 10 个月，效果显着。刺激了快速线性生长，头围显着增加，体重增加，皮下脂肪减少（1992）发现 5 名 3.3 至 14.5 岁的儿童每天皮下注射一次生物合成 IGF1，持续 3 至 10 个月，效果显着。刺激了快速线性生长，头围显着增加，体重增加，皮下脂肪减少（1992）发现 5 名 3.3 至 14.5 岁的儿童每天皮下注射一次生物合成 IGF1，持续 3 至 10 个月，效果显着。刺激了快速线性生长，头围显着增加，体重增加，皮下脂肪减少。

巴克乔夫等人（1996）用重组 IGF1 治疗了 8 名 GH 不敏感综合征儿童、5 名 GH 受体缺乏症（拉伦综合征）儿童和 3 名 GH 生长减弱抗体儿童 24 个月（其中 1 名治疗了 36 个月）。在治疗的第一年，每位患者的身高变化速度有所改善，但在第二年下降了三分之一。如此治疗的 1 名患者的第三年身高增长速度与第二年大致相同。HV 的增加伴随着体重的增加。IGF1 相关的低血糖很少发生，仅在治疗早期发生。未观察到生化特征的不利变化。骨龄并不比实际年龄提前得更快。治疗第一年，脾脏和肾脏生长迅速。第二年，大多数患者的脾脏生长减慢至正常速度。然而，肾脏生长仍然相对较快。巴克乔夫等人（1996）得出结论，IGF1 刺激身高至少 2 年，并且这种肽具有通过内分泌机制发挥作用的能力。然而，需要记录多年来 IGF1 治疗对生长的刺激，并且需要监测患者的副作用。

巴克乔夫等人（2001）介绍了 Backeljaw 等人治疗的 8 名儿童的长期治疗（6.5 至 7.5 年）结果（1996）重组人 IGF1。在随后的几年中，身高增长速度仍略低于治疗第一年和第二年所达到的水平。没有观察到生化特征的重大不利变化。年轻患者在治疗早期就出现了 IGF1 相关的低血糖，但随着治疗的继续，这个问题得到缓解。作者得出结论，IGF1 疗法可有效促进 GH 不敏感综合征患者的身高生长，但生长反应不如 GH 缺乏儿童对 GH 的生长反应强烈或持续良好。

格瓦拉-阿吉雷等人（1997）报告了对来自厄瓜多尔拉伦综合征人群的 16 名儿童进行重组人 IGF1 替代的双盲、安慰剂对照试验的 1 年结果。该报告在 2 年多的时间里扩展了对 2 个剂量水平的 IGF1 疗效的观察，比较了生化反应及其与生长效应的关系，并比较了 IGF1 对拉伦综合征的治疗效果与 GH 对特发性 GH 缺乏症的治疗效果。对两种剂量水平的可比较的生长反应和生化变化表明，每日两次在 80 微克/公斤体重或以下时出现平台效应。与治疗特发性 GH 缺乏相比，治疗拉伦综合征的平均体重/身高百分比增加更大，这可能反映了拉伦综合征受试者对去脂体重的类似影响，而没有 GH 的脂肪分解作用。IGF1 治疗的拉伦综合征组和 GH 治疗的 GH 缺乏组之间生长反应的差异与以下假设一致：20% 或更多的 GH 影响的生长是由于 GH 对骨骼的直接影响。骨高度年龄的可比变化表明替代疗法在这两种情况下具有相似的长期效果。

莫拉斯等人（2000）在 10 名由于 GHR 基因纯合突变（GAA180GAG; 600946.0005）导致严重 IGF1 缺乏的厄瓜多尔成年受试者中，研究了重组人 IGF1 治疗 8 周的体内效果。在这些研究期间，体重没有变化，但观察到身体成分发生显着变化，脂肪质量百分比下降，瘦体重增加。这些伴随着蛋白质周转率的增加、蛋白质氧化的减少以及全身蛋白质合成率的增加（通过亮氨酸示踪方法测量）。在 IGF1 治疗期间，胰岛素浓度显着降低，葡萄糖生成率相应增加，而葡萄糖浓度保持恒定，表明 IGF1 具有显着的类胰岛素作用。

Benbassat 等人使用估计的体积值（2003）通过 DEXA 评估了 12 名拉伦综合征患者的骨矿物质密度（BMD），并将结果与 10 名无发育异常的骨质减少受试者和 10 名性别和年龄与拉伦综合征患者相匹配的健康对照受试者进行了比较。尽管拉伦综合征和骨质减少受试者的腰椎和股骨颈面积 BMD 均显着低于对照组（P 小于 0.02），但仅骨质减少组的 BMAD 较低（P 小于 0.01）。据推测，使用传统 DEXA 密度测定法在拉伦综合征患者中发现的低 BMD 可能是骨尺寸减小的结果。作者得出结论，DEXA 似乎不是拉伦综合征患者骨质疏松症的可靠测量方法。

▼ 群体遗传学

已知导致拉伦综合征的 GHR 缺陷通常是异质的，包括基因缺失、重复出现的 CpG 二核苷酸取代和其他点突变（Phillips，1992）。有趣的是，在西班牙血统的厄瓜多尔近交群体中，尽管 GHR 外显子 6 中的单核苷酸取代具有纯合性（激活了隐秘的供体剪接位点），但仍观察到性别比例的倾斜（19 名女性：2 名男性）（Guevara-Aguirre 等人，1991）。

鲍姆巴赫等人（1997）描述了巴哈马基因分离株中导致 GH 不敏感的 GHR 突变。测序鉴定了密码子 236 第三个位置（GGC 到 GGT）的 C 到 T 转变的纯合性。来自淋巴细胞的 cDNA 的 RT-PCR 扩增表明，236C-T 突变产生了一个新的剪接供体位点，该位点与正常外显子 7 剪接位点相距 63 bp 5-prime。预测的蛋白质产物缺少 21 个氨基酸，包括那些定义 GHR 胞外结构域的 WS 样基序的氨基酸。有人认为，在这个孤岛种群中，拉伦综合征的高发率是由于在 300 年的英国殖民历史早期，一位定居者引入了扰乱剪接的突变所致。

▼ 进化

GHR 的 cDNA 已从多种灵长类动物中克隆出来，包括人类、兔子和大鼠。GHR 的胞外结构域（残基 1-246）对应于各种细胞因子受体的胞外结构域，包括促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子和白细胞介素 2-4 和 6-7。此外，GHR 与催乳素受体有大约 30% 的序列同一性，其中最高的保守性出现在与 GHR 跨膜结构域相邻的胞外结构域中（Phillips，1992）。

尽管许多物种的 GHR 与人类生长激素以及它们自身的生长激素结合，但人类 GHR 仅与灵长类动物生长激素结合。人 GHR 中的 Arg43 与人 GH 中的 asp171 相互作用。非灵长类动物在相当于灵长类动物 GH 残基 171 的位置上有一个 his，在灵长类动物 GHR 的第 43 位上有一个 leu。为了确定 arg43 是否解释了人类 GHR 的物种特异性，将 leu43 改变为 arg 的点突变被引入到编码牛 GHR 或大鼠 GH 结合蛋白的 cDNA 中，并且这些突变体或其野生型对应物在小鼠 L 细胞中表达（Souza 等，1995）。结合研究和表达系统的结果表明，人类 GHR 中的 arg43 与非灵长类 GH 中的 his171 不相容是物种特异性的主要决定因素。Behncken 等人的研究结果（1997）同意 Souza 等人的观点（1995）。

▼ 动物模型

通过分离数据，Eicher 和 Lee（1991）将 GHR 基因座相对于之前在小鼠 15 号染色体上定位的基因进行了定位。正如人类的 GHR 基因座是拉伦侏儒症突变的位点一样，小鼠的 GHR 基因座可能是常染色体隐性突变“微型”（mn）的位点，这种突变的特征是严重的生长障碍和早期死亡，已被定位到 15 号染色体。

为了创建拉伦综合征的哺乳动物模型，Zhou 等人（1997）通过同源基因靶向方法产生了带有破坏的 GHR/结合蛋白基因（GHR; 600946）的小鼠。GHR 纯合基因敲除小鼠表现出严重的出生后生长迟缓、比例侏儒症、生长激素受体和 GH 结合蛋白的缺失、血清 IGF1 大幅降低、血清 GH 浓度升高。这些特征代表了拉伦综合征个体的典型表型。该缺陷杂合的动物仅表现出最小的生长障碍，但具有中间的生化表型，GHR 和 GH 结合蛋白表达降低，IGF1 水平略有降低。这些发现表明拉伦小鼠是人类拉伦综合症的合适模型，

▼ 历史

Laron（1990）讲述了以他的名字命名的侏儒症的发现过程。

Laron（2004）回顾了 40 多年来一组患者的诊断、随访和治疗。