YY1相关蛋白1; YY1AP1

YY1相关蛋白；YAP
肝细胞癌相关蛋白 2；HCCA2

HGNC 批准的基因符号：YY1AP1

细胞遗传学位置：1q22 基因组坐标（GRCh38）：1:155,659,441-155,688,995（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Wang等人通过正常肝组织和肝细胞癌的差异显示PCR，然后筛选胎盘cDNA文库（2001）克隆了YY1AP1，他们将其称为HCCA2。推导的 467 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 50.65 kD。HCCA2 含有 2 个 SH3 结合结构域、2 个 N-糖基化位点、6 个 N-肉豆蔻酰化位点和众多磷酸化位点，但不具有跨膜结构域、信号肽或靶向序列。Northern 印迹分析在除肝脏之外的所有受检成人组织中检测到 1.8-和 2.5-kb 转录本。在胎儿肝脏、肺、脑和脾中也检测到表达。对转染的胚胎肾成纤维细胞进行蛋白质印迹分析，检测到 HCCA2 的表观分子质量约为 50 kD。

库里舍夫等人（2006）发现推导的YY1AP1蛋白含有750个氨基酸，其中748个对应于GON4L蛋白（610393）的氨基酸590至1,337。YY1AP1 的最后 2 个 C 末端残基来自 MER51A 的长末端重复序列。RT-PCR 检测到 YY1AP1 普遍表达，在睾丸和骨骼肌中表达最高。

郭等人（2017）对平滑肌细胞（SMC）和 HeLa 细胞的裂解物进行分级分离，并在核级分中检测到 YY1AP1。免疫荧光证实了 YY1AP1 在 SMC 中的核定位，并证明了整个核质的染色，以及与核仁标记物的免疫染色重叠的局部染色。对照人颈动脉的免疫组织化学染色显示，YY1AP1存在于弹性蛋白片层之间的SMC细胞核中，管腔内新生内膜病变的细胞和滋养管内皮细胞也显示出YY1AP1核染色。

▼ 基因结构

Kuryshev 等人（2006）确定 YY1AP1 是由 ASH1L 基因（607999）的 5 引物区域和 GON4L 基因（610393）的 3 引物区域在 1 号染色体上串联片段复制期间融合形成的。YY1AP1 包含 ASH1L 的部分启动子和非翻译第一个外显子以及 GON4L 的编码外显子 13 至 21。YY1AP1 的 3 引物区域源自内源性逆转录病毒的长末端重复，称为 MER51A 重复，在复制后插入到 GON4L 的外显子 21 中。

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通过基因组序列分析进行绘图，Kuryshev 等人（2006）将 YY1AP1 基因定位到染色体 1q22。

▼ 基因功能

Wang 等人（2001）确定 HCCA2 在正常成人肝组织中不表达，但在 79% 的测试肝细胞癌中表达。HCCA2 表达与肿瘤包膜的侵袭相关。

郭等人（2017）确定 YY1AP1 定位于细胞核，是 INO80 染色质重塑复合体的组成部分，负责转录调节、DNA 修复和复制。对血管平滑肌细胞的研究表明，YY1AP1 缺失会导致细胞周期停滞，增殖减少，细胞周期调节因子 CDKN1A（116899）水平升高，并破坏 TGF-β（TGFB1; 190180）驱动的分化。

▼ 分子遗传学

在来自 4 个无关家族的 6 名患有格兰奇综合征（GRNG; 602531）的患者中，Guo 等人研究了格兰奇综合征（GRNG; 602531），其特征是进行性动脉闭塞性疾病，伴有高血压、骨脆性和短并指，伴或不伴心脏缺陷（2017）鉴定了 YY1AP1 基因（607860.0001-607860.0005）截短突变的纯合性或复合杂合性。注意到其中 1 个家庭（见 607860.0001）的杂合子母亲因左肾动脉狭窄而患有难治性高血压，并且 282 名纤维肌性发育不良患者（FMDA；135580）中的 1 名是 YY1AP1 基因移码突变的杂合子，Guo 等人（2017）表明，YY1AP1 杂合功能丧失突变可能与普通人群对 FMDA 的易感性有关。

Rath 等人在 3 名患有格兰奇综合征的同胞中（2019）鉴定了 YY1AP1 基因中的复合杂合功能丧失剪接突变（607860.0006; 607860.0007）。在全外显子组测序未能鉴定出候选基因后，通过近剪接区域测序和桑格测序来鉴定突变。3 名同胞均患有颈内动脉狭窄和高血压；2 例患有肾动脉狭窄，2 例患有并趾。每个无症状的父母均携带一种突变，而一名无症状的 12 岁同胞则为母体突变的杂合子。父母没有狭窄闭塞性病变，12 岁的同胞尚未有血管病变。没有进行功能研究。

▼ 等位基因变异体（7 个选定示例）：.

0001 GRANGE 综合征
YY1AP1、GLN242TER
3 名受影响的同胞（家庭 DVD047）患有格兰奇综合征（GRNG；602531），最初由 Grange 等人报道（1998），郭等人（2017）鉴定了 YY1AP1 基因中 2 个无义突变的复合杂合性：外显子 4 中的 c.724C-T 转变（c.724C-T, NM_001198903.1），导致 gln242-to-ter（Q242X）取代，以及外显子 10 中的 c.2390T-A 颠换，导致 leu797-to-三（L797X；607860.0002）替代。他们的母亲是 Q242X 变异杂合子，患有难治性高血压、慢性肾功能不全和左肾动脉狭窄。ExAC 数据库中未发现该突变。先证者成纤维细胞的免疫印迹分析显示没有全长或截短蛋白质的证据。

.0002 GRANGE 综合征
YY1AP1, LEU797TER
用于讨论 YY1AP1 基因外显子 10 中的 c.2390T-A 颠换（c.2390T-A, NM_001198903.1），导致 leu797-to-ter（L797X）取代，在 3 个具有 G 的同胞中以复合杂合状态发现范围综合症（GRNG；602531），作者：Guo 等人（2017），参见 607860.0001。

.0003 格兰奇综合征
YY1AP1，GLU801TER
一名患有格兰奇综合征（GRNG；602531）的男性（DVD093），最初由 Weymann 等人报道（2001），郭等人（2017）鉴定了 YY1AP1 基因外显子 10 中 c.2401G-T 颠换（c.2401G-T，NM_001198903.1）的纯合性，导致 glu801-to-ter（E801X）取代。他的父母的突变是杂合的，ExAC 数据库中没有发现这种突变。

.0004 格兰奇综合征
YY1AP1, 4-BP DEL, 1903TCTG
一名患有格兰奇综合征（GRNG; 602531）的女孩（DVD097），最初由 Wallerstein 等人报道（2006），郭等人（2017）鉴定出 YY1AP1 基因外显子 10 中 4 bp 缺失（c.1903_1906delTCTG, NM_001198903.1）的纯合性，导致移码，预计会导致提前终止密码子（Glu636ProfsTer13）。她的父母的突变是杂合的，ExAC 数据库中没有发现这种突变。

.0005 格兰奇综合症
YY1AP1，GLN222TER
在一名具有格兰奇综合症特征的女孩（DVD112）（GRNG；602531）中，Guo 等人（2017）鉴定了 YY1AP1 基因外显子 4 中 c.664C-T 转换（c.664C-T, NM_001198903.1）的纯合性，导致 gln222 到 ter（Q222X）取代。患者表现出轻度面部畸形和手足短指，但未表现出骨质脆性；此外，CT血管造影未发现任何脑动脉、肾动脉或其他动脉狭窄，超声心动图也正常。

.0006 格兰奇综合症
YY1AP1，IVS5AS，GA，-4
Rath 等人在 3 名患有格兰奇综合征（GRNG; 602531）的同胞中（2019）鉴定了 YY1AP1 基因中的复合杂合突变：IVS5-4G-A（c.826-1G-A），遗传自父亲，IVS6+23T-G（c.977+23T-G, 607860.0007），遗传自母亲。在全外显子组测序未能鉴定候选基因后，通过近剪接区域测序和桑格测序鉴定了突变。一名 12 岁的弟弟妹妹的母体突变是杂合的。内含子 5 中的突变预计会导致外显子 6 的跳跃。内含子 6 中的突变预计会在内含子 6 中产生新的供体剪接位点，从而由于 22 个内含子核苷酸（Ala333GlyfsTer10）的外显子化而导致移码。根据 ACMG 指南，这些变异被归类为功能丧失突变和致病突变。所有 4 名同胞和携带者父母均通过 RT-PCR 证实了剪接位点缺陷。父母无症状，也没有狭窄闭塞性病变，12 岁的同胞尚未出现血管病变。c.977+23T-G 变体不存在于 gnomAD 数据库中，而 c.826-1G-A 变体存在于 3 个杂合子中。未进行功能研究。

.0007 GRANGE 综合征
YY1AP1、IVS6DS、TG、+23
用于讨论 YY1AP1 基因中的 IVS6+23T-G 突变（c.997+23T-G），该突变由 Rath 等人在 3 个患有 Grange 综合征的同胞（GRNG; 602531）中以复合杂合状态发现（2019），参见 607860.0006。