聚腺苷酸特异性核糖核酸酶; PARN

聚（A）特异性核糖核酸酶
脱腺苷酸核酸酶；担

HGNC 批准的基因符号：PARN

细胞遗传学位置：16p13.12 基因组坐标（GRCh38）：16:14,435,700-14,630,285（来自 NCBI）

▼ 说明
PARN基因属于高度保守的核糖核酸外切酶家族，通过脱腺苷化过程缩短mRNA的poly(A)尾长，从而调节基因表达（Tummala等人总结，2015）。

▼ 克隆与表达
Poly(A) 尾的核酸外切降解通常是真核 mRNA 衰变的第一步。Korner 和 Wahle (1997)从小牛胸腺中纯化了脱腺苷酸酶PARN，并将其命名为 DAN。科纳等人(1998)对牛PARN蛋白进行了部分测序。通过搜索牛PARN肽序列的 EST 数据库，他们鉴定了编码推导的 639 个氨基酸蛋白质的人PARN EST。人PARN的计算分子量为73.5 kD，这是在大肠杆菌中表达的重组PARN的质量。人类PARN蛋白与 3-prime 核酸外切酶 RNase D 家族（其中包括大肠杆菌聚合酶 I）具有序列相似性。PARN是一种 3-prime 核酸外切酶，更喜欢以 Poly(A) 作为底物。在体外测定中， PAB1 ( 604679 )部分抑制PARN活性，导致聚腺苷酸化 RNA 底物的聚 (A) 尾部阶段性缩短。PARN蛋白位于细胞核和细胞质中。它与多核糖体或核糖体亚基不稳定相关。Northern 印迹分析在 HeLa 细胞提取物中检测到 3.1 kb PARN转录物。作者指出，PARN基因广泛表达。

▼ 测绘
科纳等人(1998)指出PARN基因映射到 16 号染色体。

▼ 基因功能
丹拉吉等人(2015)证明，与对照相比，人骨髓 CD34+ 祖细胞中PARN的敲低导致集落变小，并且造血集落形成显着减少。斑马鱼中parn基因的吗啡啉敲低会导致贫血和白细胞减少症，但人类PARN可以挽救这种情况。

Moon 等人使用来自患有PARN突变的先天性角化不良患者(DKCB6; 616353 )的体细胞和诱导多能干细胞 (iPSC)(2015)证明PARN是端粒酶 RNA 成分 3 引物末端成熟所必需的 (TERC; 602322 )。患者来源的细胞以及PARN被破坏的永生化细胞显示 TERC 水平降低。TERC RNA 3-prime 末端的深度测序表明，PARN是去除转录后获得的寡 (A) 尾（以核 RNA 为目标进行降解）所必需的。TERC 水平的降低和 TERC 寡聚 (A) 形式比例的增加通过恢复PARN来正常化，这限制了细胞中 TERC 的成熟。月亮等人(2015)得出的结论是，他们的结果显示了PARN在 TERC 生物发生中的新作用，并提供了一种将PARN突变与端粒疾病联系起来的机制。

▼ 分子遗传学
常染色体隐性先天性角化不良 6

Tummala 等人在来自 3 个不相关家庭的 4 名患有常染色体隐性遗传性角化不良先天性 6 (DKCB6; 616353 ) 且与端粒缩短相关的儿童中进行了研究(2015)鉴定了PARN基因中的纯合或复合杂合突变( 604212.0001 - 604212.0004 )。通过全外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。对 1 名患者细胞 (A383V；604212.0001 ) 的研究表明，UV 处理后去腺苷化活性降低、早期 DNA 损伤反应伴核 p53 (TP53；191170 ) 表达异常、细胞周期停滞以及细胞活力降低。患者细胞中参与端粒维持的基因表达减少。研究结果表明PARN在端粒维持中发挥作用。

Dhanraj 等人对一名 21 岁女性患有严重 DKCB6 和神经系统损伤（符合 Hoyeraal-Hreidarsson 综合征的诊断）进行了研究(2015)鉴定了PARN基因中的复合杂合突变（604212.0009和604212.0010）。患者细胞在特定小核仁 RNA (snoRNA) 修剪、核糖体组装异常、腺苷酸化 TERC ( 602322 ) 异常和端粒短（小于对照的第一个百分位）方面表现出缺陷。患者患有严重骨髓衰竭，CD34+造血祖细胞数量减少；患者的成纤维细胞也表现出生长缺陷。其中一个突变等位基因携带基因内缺失，该缺失遗传自患有未明确的精神疾病、需要住进精神病房的母亲。丹拉吉等人(2015)还报道了 2 名无关的儿童，年龄分别为 9 岁和 10 岁，他们患有与整体发育迟缓和轻度畸形特征相关的新单等位基因内PARN缺失，但没有骨髓衰竭的证据。研究结果表明，PARN基因的缺失可能与神经功能缺陷有关。

端粒相关肺纤维化和/或骨髓衰竭综合征 4

Stuart 等人在 6 个患有端粒相关肺纤维化但无骨髓衰竭的不相关家庭的受影响成员中（PFBMFT4；616371） (2015)鉴定了PARN基因中的6种不同的杂合突变(参见例如604212.0005-604212.0008 )。其中五个突变是截短的，与单倍体不足一致；1是错义突变。这些突变是通过对 99 名有肺纤维化家族史的先证者进行全外显子组测序发现的。在所有家族中，至少有 9 名临床上未受影响的个体携带致病突变，这与不完全外显率一致。还有环境影响的证据，例如吸烟和职业因素。来自具有截短突变的患者的细胞显示蛋白质表达减少，但没有进行额外的功能研究。

▼ 等位基因变异体（ 10 个精选示例）：

.0001 先天性角化不良，常染色体隐性遗传 6
帕恩，ALA383VAL（SCV000206797）
Tummala 等人的 2 名同胞患有常染色体隐性遗传先天性角化不良 (DKCB6; 616353 ) (2015)在PARN基因中发现了一个纯合的 c.1148C-T 转换 ( SCV000206797 ) ，导致在高度保守的残基处发生 ala383 到 val (A383V) 的取代，从而影响核酸酶结构域 2 (ND2) 中的 α 螺旋。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在 dbSNP、1000 基因组计划或外显子组变异服务器数据库或 2,500 个内部对照样本中均未发现该基因。患者淋巴细胞显示，与野生型相比，突变型 A383V PARN蛋白具有正常的亚细胞定位和表达水平，但基础脱腺苷化活性降低，并且在紫外线照射和 DNA 损伤后活性降低。患者细胞在紫外线照射后也表现出细胞死亡增加，活细胞停滞在 G2/M 期，表明细胞周期调节异常。

.0002 先天性角化不良，常染色体隐性遗传 6
PARN，IVS13DS，GT，+1（SCV000206798）
Tummala 等人发现一名患有常染色体隐性遗传性角化不良先天性 6 (DKCB6; 616353 )的近亲父母所生男孩(2015)在PARN基因的内含子 13 中鉴定出纯合的 G-to-T 颠换 (c.918+1G-T; SCV000206798 ) 。该突变导致产生 2 个异常转录本：外显子 13 的跳过导致核酸酶结构域 2 (ND2) 中残基 281-306 (281_306del) 的框内删除，外显子 13 和 14 的跳过导致移码和提前终止 (Gly281ThrfsTer4)。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在 dbSNP、1000 基因组计划或外显子组变异服务器数据库或 2,500 个内部对照样本中均未发现该基因。

.0003 先天性角化不良，常染色体隐性遗传 6
PARN，1-BP DUP，863A ( SCV000206799 )
在一名患有常染色体隐性遗传性角化不良先天性 6 (DKCB6; 616353 )的男孩中， Tummala 等人(2015)鉴定了PARN基因中的复合杂合突变：1 bp 重复 (c.863dupA; SCV000206799 )，导致移码和提前终止 (Asn288LysfsTer23)，以及 4 bp 缺失 (c.659+4_659+7delAGTA) ; 604212.0004 ) 在内含子 9 中，预计会导致异常剪接、外显子 9 的跳过以及 R3H 结构域中的框内删除 (208_220del)。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。在 dbSNP、1000 个基因组计划或外显子组变异服务器数据库或 2,500 个内部对照样本中均未发现这两种突变。

.0004 先天性角化不良，常染色体隐性遗传 6
PARN , 4-BP DEL, 659AGTA
Tummala 等人讨论了在患有常染色体隐性遗传性角化不良先天性 6 (DKCB6; 616353 )的患者中以复合杂合状态发现的PARN基因内含子 9 中的 4-bp 缺失(2015)，参见604212.0003。

.0005 肺纤维化和/或骨髓衰竭综合征，端粒相关，4
帕恩，IVS4AS，AG，-2
Stuart等人在患有端粒相关肺纤维化但无骨髓衰竭的大家族 (F349/F373) 的 2 名受影响成员中 (PFBMFT4; 616371 ) (2015)鉴定了PARN基因内含子 4 中的杂合 A 到 G 转变 (c.246-2A-G, NM_002582.3) 。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 dbSNP、1000 基因组计划或外显子组测序计划数据库中不存在。2 名患者的端粒长度不到对照长度的 1%。无法从其他 3 名受影响的家庭成员或 2 名患有不明肺部疾病的家庭成员中获得 DNA，但根据谱系中的位置推断出这些个体中存在突变。至少有 6 名未受影响的突变携带者，与不完全外显率一致。受影响的人也存在吸烟和职业因素等环境影响。

.0006 肺纤维化和/或骨髓衰竭综合征，端粒相关，4
帕恩,GLN177TER
Stuart 等人在患有端粒相关肺纤维化但无骨髓衰竭的家庭 (F70) 的 2 名受影响成员 (PFBMFT4; 616371 ) 和 1 名患有未明确的肺部疾病的成员中(2015)在PARN基因中发现了一个杂合的 c.529C-T 转换 (c.529C-T, NM_002582.3) ，导致 CAF1 核糖核酸酶结构域中出现 gln177-to-ter (Q177X) 替换。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 dbSNP、1000 基因组计划或外显子组测序计划数据库中不存在。无法从其他 2 名患有 PFBMFT4 的家庭成员或其他 1 名患有未明确的肺部疾病的成员中获得 DNA，但根据谱系中的位置推断这些个体中是否存在突变。先证者的端粒长度小于对照长度的1%。至少有 6 名未受影响的突变携带者，与不完全外显率一致。受影响的人也存在吸烟和职业因素等环境影响。

.0007 肺纤维化和/或骨髓衰竭综合征，端粒相关，4
PARN , 1-BP INS, 563T
Stuart 等人在 2 名患有端粒相关肺纤维化但无骨髓衰竭的同胞 (F416) 中 (PFBMFT4; 616371 ) (2015)在PARN基因中发现了一个杂合 1-bp 插入 (c.563_564insT, NM_002582.3) ，导致 CAF1 核糖核酸酶结构域发生移码和提前终止 (Ile188IlefsTer7)。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 dbSNP、1000 基因组计划或外显子组测序计划数据库中不存在。无法获得其他 4 名受影响家庭成员的 DNA。先证者的端粒长度约为对照长度的7%。两名受影响的家庭成员也出现过早白发的现象。受影响的人存在吸烟和职业因素等环境影响。

.0008 肺纤维化和/或骨髓衰竭综合征，端粒相关，4
帕恩,LYS421ARG
在一名患有端粒相关肺纤维化但无骨髓衰竭的患者 (F432) 中 (PFBMFT4; 616371 )，Stuart 等人(2015)鉴定了PARN基因中的杂合 c.1262A-G 转换（c.1262A-G，NM_002582.3），导致高度保守残基处的 lys421 到 arg (K421R) 取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 dbSNP、1000 基因组计划或外显子组测序计划数据库中不存在。无法从先证者受影响的堂兄弟或其他 3 名患有不明肺部疾病的家庭成员中获得 DNA。先证者的端粒长度小于对照长度的1%。受影响的人存在吸烟和职业因素等环境影响。

.0009 先天性角化不良，常染色体隐性遗传 6
ARG349TRP _
Dhanraj 等人对一名 21 岁女性患有严重的常染色体隐性先天性角化不良 6 (DKCB6; 616353 ) 和神经系统损伤（符合 Hoyeraal-Hreidarsson 综合征的诊断）进行了研究(2015)鉴定了PARN基因中的复合杂合突变：外显子 16 中的 c.1045C-T 转换，导致核酸酶结构域中的 arg349 到 trp (R349W) 替换，以及 22 kb 基因内缺失 ( 604212.0010 )包括外显子 14 至 18，导致移码和提前终止 (Asp307ValfsTer22)：cDNA 的 Sanger 测序揭示了 c.919-1262del344。预计截短的蛋白质缺乏核酸酶结构域和 RNA 识别基序的重要催化部分。R349W突变遗传自未受影响的父亲，而基因内缺失则遗传自患有不明精神疾病、需要住进精神病房的母亲。在超过 2,000 名对照个体中未发现 R349W 突变，但在 ExAC 数据库中报道频率较低 (8.32 x 10(-6))。患者细胞的PARN mRNA 水平显着降低，表明缺失导致无义介导的 mRNA 衰减。PARN蛋白水平也下降。体外功能表达研究表明，与野生型相比，R349W突变蛋白的去腺苷化活性显着降低（约50%）。患者细胞在特定小核仁 RNA (snoRNA) 修剪、核糖体组装异常、腺苷酸化 TERC ( 602322 ) 异常和端粒短（小于对照的第一个百分位）方面表现出缺陷。患者患有严重骨髓衰竭，CD34+造血祖细胞数量减少；患者的成纤维细胞也表现出生长缺陷。

.0010 先天性角化不良，常染色体隐性遗传 6
PARN , 22-KB DEL
用于讨论PARN基因中的 22 kb 缺失 (c.919_1262del344)，该缺失在患有严重形式的常染色体隐性先天性角化不良-6 (DKCB6; 616353 ) 和符合诊断的神经系统损伤的患者中以复合杂合状态发现。 Dhanraj 等人的 Hoyeraal-Hreidarsson 综合征(2015)，参见604212.0009。