生长/分化因子 5; GDF5

软骨来源的形态发生蛋白 1；CDMP1
脂多糖相关蛋白 4；LAP4
LPS 相关蛋白 4
骨形态发生蛋白 14；BMP14

HGNC 批准的基因符号：GDF5

细胞遗传学位置：20q11.22 基因组坐标（GRCh38）：20:35,433,346-35,454,748（来自 NCBI）

▼ 克隆和表达

TGF-β（TGFB; 191080）超家族包含许多功能多样的生长因子/信号分子，它们在与丝氨酸-苏氨酸激酶受体结合后引发反应。斯托姆等人（1994）在小鼠中鉴定出 TGFB 超家族的 3 个新成员，命名为 Gdf5、Gdf6（601147）和 Gdf7（604651），它们与骨形态发生蛋白密切相关（参见 BMP9, 605120）。每个推导的蛋白质都包含一个假定的多元蛋白水解加工位点，后面跟着一个包含 7 个保守半胱氨酸残基的 C 末端区域。Gdf 蛋白之间的高度序列同一性表明它们包含一个新的 TGFB 亚家族。

Hotten 等人通过对人类胚胎 cDNA 文库进行简并 PCR 和 3-prime RACE，然后筛选成纤维细胞 cDNA 文库（1994）克隆了GDF5。推导的 501 个氨基酸的蛋白质在 N 端前肽区域包含一个潜在的 N-糖基化位点，在 C 端包含一个推定的多元加工位点（RRKKRR）。加工后，成熟的 GDF5 蛋白含有 120 个氨基酸，计算分子量为 13.6 kD。小鼠和人类 GDF5 前体蛋白具有 91% 的同一性，成熟蛋白仅存在 1 个氨基酸不同。前肽中假定的 N-糖基化位点和所有 10 个半胱氨酸都是保守的。在用携带GDF5 cDNA的重组牛痘病毒感染后，骨肉瘤细胞在还原条件下以约15kD的表观分子质量表达GDF5。GDF5在非还原条件下显示出约25kD的表观分子量，表明GDF5表达为二聚体。在还原条件下还发现了一种明显的 70 kD 蛋白质，可能是未切割的前体蛋白质。

张等人（1994）还分离并表征了人类 GDF5，他们将其命名为 CDMP1，以及人类 GDF6（CDMP2）。GDF6 主要在骨骼形态发生位点表达。表达通常仅限于四肢骨骼的原始软骨，在椎骨和肋骨等中轴骨骼中表达很少。

Storm和Kingsley（1996）发现Gdf5在发育中的小鼠肢体的许多骨骼前体中以横向条纹的形式表达。这些条纹出现的数量、位置和时间与骨骼元素之间随后形成关节的部位相对应。

▼ 基因结构

Hotten 等人（1994）确定GDF5基因含有2个外显子。

▼ 测绘

在小鼠中，短足（bp）突变体被定位到连锁群 V（Runner, 1959），已知该连锁群位于小鼠 2 号染色体的远端区域。 Storm 等人（1994）将小鼠 Gdf5 基因定位到 2 号染色体的同一区域，即 agouti 和 Src 位点之间。该区域与人类染色体 20q11.2 具有同线性同源性。林等人（1996）将 GDF5 基因对应到 20q11.2，在那里它与 D20S191 和 D20S195 紧密连锁。

▼ 基因功能

CD14（158120）和脂多糖（LPS）结合蛋白（LBP; 151990）是 LPS 的主要受体；然而，结合分析和 TNF 产生测定表明存在其他细胞表面受体，称为 LPS 相关蛋白（LAP），它们不同于 CD14、LBP 和 Toll 样受体（参见 TLR4；603030）。Triantafilou 等人使用亲和色谱、肽质量指纹分析和荧光共振能量转移（2001）在单核细胞上鉴定出 4 种不同的蛋白质，即热休克同源蛋白（HSPA8; 600816）、HSP90A（HSPCA; 140571）、趋化因子受体 CXCR4（162643）和 GDF5，它们在 LPS 连接后形成激活簇并参与 LPS 信号转导。抗体抑制分析表明，簇形成的破坏会消除 TNF 的释放。特里安塔菲卢等人。

塞特尔等人（2003）发现小鼠 Gdf5、Gdf6 和 Gdf7（604651）是四肢、头骨和中轴骨骼中骨骼和关节正常形成所必需的。在前体分离成明显不同的软骨元素和关节之前，所有这些都在发育中的骨骼凝结中以条纹形式表达。Gdf5和Gdf6的表达比Gdf7的表达受到更多限制。

卡佩里尼等人（2017）在 GDF5 基因的 3-prime 区域内发现了一个增强子元件，他们将其称为 GROW1。该元件有 2 个进化保守区域：一个在羊膜动物中保守（GROW1A），另一个在胎盘哺乳动物中保守（GROW1B）。GROW1 的小鼠直系同源物增加了所有后足骨和主要长骨的长度。卡佩里尼等人（2017）在 GROW1B 高度保守的区域内发现了一个 G 到 A 的 SNP（rs4911178），其中 G 在胎盘哺乳动物中完全保守。A 等位基因在欧亚人群中出现频率很高，它改变了 PITX1（602149）的预测结合位点。PITX1结合的丧失显着降低了培养的人生长板软骨细胞和转基因小鼠长骨中GDF5报告基因的表达。

▼ 生化特征

托马斯等人（1996）指出 CDMP1 以“原”形式合成，随后通过单个链间二硫键二聚化。在特征性 arg-XX-arg 位点裂解后形成成熟的生物活性区域。成熟蛋白质的整体结构由7个半胱氨酸残基的恒定间距决定，其中1个参与链间二硫键的形成。半胱氨酸残基在确定 TGF-β 超家族成员的结构和最终功能中的重要性已从 X 射线和 NMR 研究中推断出来，并通过定点诱变得到证明。用丝氨酸替换 TGF-β-1 7 个保守半胱氨酸残基中的任何 1 个都会导致活性显着降低。Hunter-Thompson 型软骨发育不良中的突变发生在成熟区域的第 1475 位，即第三个半胱氨酸之后的 11 个氨基酸，破坏了高度保守的 7 个半胱氨酸模式，并导致成熟蛋白质中 120 个氨基酸中只有前 62 个氨基酸符合读码框。43 个框外氨基酸与正常蛋白质没有同一性。作者推测，Hunter-Thompson 型软骨发育不良和短足（bp）小鼠表型（由 Gdf5 基因突变引起）之间观察到的差异可能是由于遗传背景、人类和小鼠骨骼发育之间的差异或其他补偿性基因产物表达模式的种间变异所致。并产生成熟蛋白质，其中 120 个氨基酸中只有前 62 个氨基酸符合读码框。43 个框外氨基酸与正常蛋白质没有同一性。作者推测，Hunter-Thompson 型软骨发育不良和短足（bp）小鼠表型（由 Gdf5 基因突变引起）之间观察到的差异可能是由于遗传背景、人类和小鼠骨骼发育之间的差异或其他补偿性基因产物表达模式的种间变异所致。并产生成熟蛋白质，其中 120 个氨基酸中只有前 62 个氨基酸符合读码框。43 个框外氨基酸与正常蛋白质没有同一性。作者推测，Hunter-Thompson 型软骨发育不良和短足（bp）小鼠表型（由 Gdf5 基因突变引起）之间观察到的差异可能是由于遗传背景、人类和小鼠骨骼发育之间的差异或其他补偿性基因产物表达模式的种间变异所致。

▼ 分子遗传学

顶体发育不良2A

托马斯等人（1997）表明 CDMP1 基因中的 cys400 到 tyr 突变（C400Y; 601146.0003）导致鷉鷉软骨发育不良（AMD2A; 200700）。他们发现突变蛋白不被分泌并且在体外没有活性。它通过阻止其他相关骨形态发生蛋白（BMP）的分泌产生显性负效应。这似乎是通过异二聚体的形成而发生的。该突变及其拟议的作用机制提供了第一个人类遗传指示，即不同 BMP 的复合表达模式决定肢体和手指的形态发生。说明了显性失活突变在隐性疾病中的作用。

顶体发育不良2B

顶体发育不良-2B（AMD2B; 228900），也称为杜潘综合征，是一种常染色体隐性遗传特征，其特征是四肢骨骼减少或缺失，以及附肢骨畸形发生，轴骨不受影响。由于顶体发育不良与 Hunter-Thompson（AMD2C）和 Grebe（AMD2A）类型相似，Faiyaz-Ul-Haque 等人（2002）检查了巴基斯坦杜潘综合征家庭的基因组 DNA 中 CDMP1 基因的突变，并鉴定了 L441P 突变的纯合性（601146.0005）。

顶体发育不良2C

托马斯等人（1996）证明了 Hunter-Thompson 型顶体发育不良（AMD2C; 201250）中 CDMP1 基因（601146.0001）的突变。这种疾病在表型上与鼠短足症（bp）相似，这是一种由于 Gdf5 突变而导致的隐性性状（Storm 等人，1994）。

C型短指畸形

波林科夫斯基等人（1997）鉴定了常染色体显性短指畸形 C 型（113100）中 CDMP1 中 arg301 至 ter（R301X; 601146.0002）突变的杂合性。埃弗曼等人（2002）表明，一个最初被认为定位于 12 号染色体的 C 型短指家族实际上在 CDMP1 基因中存在 23 bp 的插入突变（601146.0006）。他们报告了另外 9 个 C 型短指先证者/家族中存在杂合 CDMP1 突变，并提供了体外表达数据，表明功能性单倍体不足是导致 C 型短指的突变效应机制。

施瓦贝等人（2004）描述了一个大型近亲土耳其亲属，其半显性形式为 C 型短指畸形，其中受影响的成员是错义突变的纯合子（601146.0008），而该突变的杂合携带者的第 4 掌骨和第 5 掌骨轻度缩短。

杨等人（2008）分析了 2 个中国汉族家族的 GDF5 基因，其中 1 个患有 C 型短指畸形，1 个患有近端并指畸形，并分别鉴定了 Y487X 突变（601146.0016）和 L373R 突变（601146.0017）的杂合性。在 L373R 转染细胞的上清液中检测到成熟的 GDF5 蛋白，但在 Y487X 转染细胞的上清液中未检测到，表明这两种突变导致突变 GDF5 蛋白的不同命运，从而产生不同的肢体表型。

A2 型短指畸形

Seemann 等人在一个患有 A2 型短指畸形（BDA2; 112600）的家族和另一个患有近端联合指骨（SYM1B; 615298）的家族中（2005）鉴定了 GDF5 基因中的错义突变（L441P 和 R438L，分别为 601146.0011）。功能研究显示，L441P 突变体与 BMPR1A（601299）和 BMPR1B（603248）胞外域的结合丧失，而 R438L 突变体与 BMPR1B 的结合正常，与 BMPR1A 的结合增加；两者与 NOG（602991）的结合都是正常的。西曼等人（2005）得出结论，短指 A2 表型是由配体-受体相互作用的抑制引起的，而交指表型是由受体结合特异性的丧失引起的，导致由于获得 BMP2 样特性而获得功能。

在 Mohr 和 Wriedt（1919）报道的最初的 BDA2 家族中，Kjaer 等人（2006）鉴定了 GDF5 基因中 L441P 突变的杂合性。

Ploger 等人在来自 BDA2 6 代家族的 14 名受影响个体中，未发现 BMPR1B 基因突变（2008）鉴定了 GDF5 基因错义突变的杂合性（R380Q; 601164.0021）。功能分析表明，R380Q 突变导致蛋白水解裂解减少，从而导致 GDF5 功能降低，而蛋白水解裂解是产生具有生物活性的 GDF5 的先决条件。

短指畸形，A1、C 型

Byrnes 等人在来自法裔加拿大血亲家庭的 3 名受影响的同胞中，患有 A1 型短指畸形，对应到染色体 20q11（BDA1C; 615072）（2010）鉴定了候选基因 GDF5（R399C; 601146.0020）中错义突变的纯合性。先证者的儿子具有较温和的表型，R399C突变为杂合子，与半显性遗传模式一致。

多发性骨连接综合征2

多发性骨性连接综合征（SYNS1; 186500）的特征是进行性交联、腕骨/跗骨融合、耳聋和轻度面部畸形。noggin 基因（NOG；602991）中功能无效突变的杂合性可能是造成这种疾病的原因。阿卡苏等人（1999）描述了一个患有多发性骨联结综合征的伊朗大家族，他们将其命名为 SYNS2（610017），对应到染色体 20q11.2。他们发现 GDF5 基因（601146.0014）中的杂合错义突变是导致这种疾病的原因。

在一个患有多发性骨连接综合征的家族中，其中与头蛋白位点的连锁已被排除，Dawson 等人（2006）发现 GDF5 基因座两侧的多态性标记与该疾病分离。序列分析表明，该家族中受影响的个体存在一种新的错义突变杂合子，该突变预测 GDF5 蛋白中的 R438L 取代（601146.0011）。与导致 GDF5 单倍体不足并产生短指畸形 C 的突变不同，由多发性骨连接综合征等位基因编码的蛋白质以成熟的 GDF5 二聚体的形式分泌。

近端交感神经

Wang等人在患有SYM1B（615298）的2个5代中国大家庭的受影响成员中（2006）鉴定了 GDF5 基因错义突变的杂合性（E491K; 601146.0014）。

在一个具有近端交感神经的汉族家庭中，Yang 等人（2008）在 GDF5 基因中发现了 L373R 突变（601146.0017）。在 L373R 转染细胞的上清液中检测到成熟的 GDF5 蛋白。

在一个有近端交感神经的家庭中，Seemann 等人（2005）鉴定出 GDF5 基因中的 R438L 突变（601146.0011）。功能研究表明，R438L 突变体与 BMPR1B（603248）具有正常结合，与 BMPR1A（601229）的结合增加，与 NOG（602991）的结合也正常。西曼等人（2005）的结论是，共指表型是由受体结合特异性的丧失引起的，导致由于获得 BMP2 样特性而获得功能。这些作者还在 A2 型短指家族中检测到错义突变并进行功能表征（参见 601146.0005）。

骨关节炎易感性 5

骨关节炎（参见 165720）以关节软骨退化为特征，是人类关节炎最常见的形式，也是全世界老龄化社会的主要关注点。宫本等人（2007）发现 GDF5 基因（601146.0015） 5 素非翻译区（UTR）中的 SNP 与亚洲人群的骨关节炎相关。该 SNP 位于 GDF5 核心启动子中，对软骨形成细胞的转录活性产生等位基因差异，其中易感性等位基因活性降低。研究结果表明 GDF5 是骨关节炎的易感基因，并表明 GDF5 表达减少与骨关节炎的发病机制有关。宫本等人（2007）引用了初步证据表明携带 Gdf5 显性/阴性突变的小鼠表现出骨关节炎表型。作者得出的结论是，他们的发现指出了 GDF5 在关节软骨稳态中的重要作用，并表明 GDF5 表达减少可能导致骨关节炎的易感性。因此，增加 GDF5 表达或增强其下游信号可能有助于预防骨关节炎。

为了识别 GDF5 中可能通过作为孤立危险因素或通过调节 rs143383（601146.0015）的影响来影响 OA 易感性的罕见变异，Dodd 等人（2013）对 GDF5 进行了深度测序，并在转录起始位点上游 41 个碱基对的近端启动子中发现了 C 到 A 的颠换。预计该启动子变体会影响转录因子结合，因此可能会突出一个可用于操纵 GDF5 表达并减轻 rs143383 的 T 等位基因介导的有害影响的调节位点。使用报告构建体，Dodd 等人（2013）证明，颠换导致基因表达增加到A等位基因能够补偿由rs143383的T等位基因介导的表达减少的程度。多德等人（2013）然后使用电泳迁移率变动分析将 YY1（600013）鉴定为一种反式作用因子，它与 -41-bp 变体的等位基因有差异性结合，与 A 等位基因的结合更强烈。YY1 的敲除导致 GDF5 表达显着减少，支持 YY1 作为 GDF5 激活剂。

身材作为一种数量特征

请参阅 STQTL14（612228），了解影响与 GDF5-UQCC（611797）基因座相关的身高的遗传变异的讨论。

▼ 动物模型

Storm 等人（1994）确定 Gdf5 基因突变是小鼠短足（bp）表型的原因；bp 无效突变会改变所有 4 个肢体的骨骼长度和指节数量，但不影响耳朵、胸骨、肋骨或椎骨形态。

Storm 和 Kingsley（1996）发现 Gdf5 的无效突变破坏了小鼠四肢 30% 以上滑膜关节的形成，导致骨骼元素之间完全或部分融合，以及手指、手腕和脚踝重复结构模式的变化。携带 Gdf5 和 Bmp5（112265）无效突变的小鼠表现出在任何一个突变体中都没有观察到的其他异常，包括胸骨内胸骨的破坏以及胸骨和肋骨之间纤维软骨关节的异常形成。

津木等人（1999）产生了表达重组 CDMP1 的转基因小鼠。这些小鼠在出生前或出生后不久死亡，并表现出软骨发育不良，原始软骨扩张，包括扩大的肥厚区和减少的增殖软骨细胞区，不仅在四肢而且在中轴骨骼中。在组织学上，CDMP1增加了软骨祖细胞的数量并加速软骨细胞分化为肥大。此外，软骨形成开始前脊索中CDMP1的异位表达抑制了脊索周围间充质细胞的凝集，导致椎体形成失败。

塞特尔等人（2003）发现Gdf5/Gdf6双突变小鼠以正常孟德尔比率存活至出生，但只有一小部分存活至成年。双突变小鼠具有 Gdf5 或 Gdf6 单突变小鼠所没有的骨骼缺陷。许多四肢骨严重减少或缺失，数个四肢关节未能形成，7只小鼠中有2只的脊柱出现严重脊柱侧凸。

在表现出短足表型的小鼠突变系（M100451）中，Masuya 等人（2007）在 Gdf5 蛋白活性信号结构域的高度保守区域中发现了 W408R 取代。该突变为半显性，杂合子表现出短足和强直，而纯合子则表现出更严重的短足、膝关节强直和肘关节畸形并伴有早发性骨关节炎。功能研究表明，W408R Gdf5 蛋白正常分泌并二聚化，但以显性失活方式抑制野生型 Gdf5 蛋白的功能。马苏亚等人（2007）得出结论，Gdf5 在骨关节炎的关节形成和发展中起着关键作用，M100451 小鼠应作为骨关节炎的良好模型。

Sartori 等人使用骨骼肌特异性敲除或 BMP 信号分子敲低的小鼠（2013）发现 BMP 信号通过 Smad1（601595）、Smad5（603110）和 Smad8（SMAD9; 603295）（Smad1/5/8）和 Smad4（600993）发挥作用，调节肌肉质量。抑制 BMP 信号会导致肌肉萎缩，消除肌肉生长抑制素（MSTN; 601788）缺陷小鼠的肥大表型，并加剧去神经和禁食造成的肌肉萎缩效应。需要 Bmp14 来防止去神经支配后过度的肌肉损失。BMP-Smad1/5/8-Smad4 通路对 Fbxo30（609101）产生负调节，Fbxo30 是肌肉损失所需的泛素连接酶。抑制 Fbxo30 可以保护去神经支配的肌肉免于萎缩，并且在 Smad4 缺陷的肌肉中抑制萎缩。萨托里等人。

Capellini 等人使用 CRISPR-Cas9 编辑（2017）从小鼠 Gdf5 基因的 3-prime 区域删除了 GROW1 增强子。突变小鼠以预期的孟德尔比例出生，并且具有活力和生育能力。然而，GROW1 的缺失显着降低了骨中 Gdf5 的表达，并使股骨颈、股骨和胫骨的长度减少了约 7.5%

▼ 等位基因变异体（21 个选定示例）：

.0001 顶体发育不良 2C（1 个家族）
GDF5、22-BP DUP
在 Langer 等人描述的一个家族中。Thomas 等人（1989）来自哥伦比亚 Choco 区，患有 Hunter-Thompson 型软骨发育不良（AMD2C; 201250）（1996）证明受影响的成员对于 CDMP1 蛋白成熟区域中的 22 bp 串联重复移码突变是纯合的。Hunter-Thompson型软骨发育不良和小鼠“bp”的典型特征是仅限于四肢的异常，并且长骨缩短的严重程度从近端到远端方向进展。手和脚受影响最严重，但远端指骨相对正常。

.0002 短指，C 型
GDF5，ARG301TER
在 Robin 等人先前报道的 C 型短指（113100）家族中（1997），波林科夫斯基等人（1997）表明，受影响的成员在 CDMP1 基因 mRNA 编码序列的核苷酸 901 处发生 C 到 T 转变，从而将氨基酸残基 301 处指定精氨酸的密码子转换为终止密码子。在 5 名不相关的疑似 C 型短指患者中也发现了其他 CDMP1 突变。Robin 等人研究了这个家庭（1997）有 5 代 12 名受影响个体；主要发现是第二、第三和第五中指骨缩短。

.0003 顶体发育不良 2A
GDF5，CYS400TYR
Thomas 等人（1997）鉴定了 CDMP1 基因中核苷酸 1199 处 G 到 A 转变的纯合性，预计会导致鷊鷉软骨发育不良（AMD2A; 200700）家族中 CDMP-1 成熟区域中氨基酸 400 处的酪氨酸取代半胱氨酸。

托马斯等人（1997）发现 C400Y 突变的杂合子具有类似于短指类型 A1（112500）、A4（112800）或 C（113100）的表型。

.0004 顶体发育不良 2A
GDF5，1-BP INS，297C
Faiyaz-Ul-Haque 等人（2002）描述了一个家族，其中 7 名男性和 6 名女性以常染色体隐性谱系模式遗传了鷊鷉软骨发育不良（AMD2A; 200700）。尽管携带者父母没有表现出任何明显的骨骼异常，但所有受影响的个体都具有相似的表型，轴骨和颅面骨未受影响。法亚兹-乌尔-哈克等人（2002）发现在受影响个体的编码序列的核苷酸 297 处插入了一个 C。该插入在氨基酸残基 99 处产生了阅读框的移位，导致下游 6 个氨基酸的多肽过早终止。

.0005 顶体发育不良 2B
短指，A2 型，包括
GDF5、LEU441PRO
顶体发育不良 2B

在一个患有杜潘综合征（AMD2B；228900）的巴基斯坦近亲家庭中，Faiyaz-Ul-Haque 等人（2002）发现受影响的个体在 CDMP1 基因的编码区中存在 1322T-C 转变的纯合子，预计将导致 leu441 到 pro（L441P）的替换。

短指畸形，A2 型

在挪威的一个大型 2A 型短指畸形谱系中（112600），Seemann 等人（2005）鉴定了 L441P 突变的杂合性，该突变位于受体相互作用位点。肢芽微团培养以及 ATDC5 和 C2C12 细胞的功能研究表明，L441P 突变体几乎没有活性；生物传感器相互作用分析显示与 BMPR1A（601229）和 BMPR1B（603248）胞外域的结合丧失。

Kjaer 等人最初由 Mohr 和 Wriedt（1919）描述，患有 A2 型短指畸形的丹麦裔挪威家族的 37 名现存成员中有 22 名成员（2006）鉴定了 GDF5 基因中 L441P 突变的杂合性。三名突变携带者在临床上未受影响。在具有相似表型的丹麦个体中也发现了这种突变。

.0006 短指，C 型
GDF5，23-BP INS，NT811
Everman 等人（2002）证明 Haws（1963）研究的 C 型短指畸形家族（113100）的受影响成员在 GDF5 基因的第 811 位有一个 23 bp 的插入，这是其异常的原因。

.0007 顶体发育不良 2A
GDF5，1-BP DEL，1144G
Al-Yahyaee 等人在来自阿曼家族的 4 名患有 Grebe 顶体发育不良（AMD2A; 200700）的同胞中（2003）鉴定了 GDF5 基因中的 2 个突变：编码赖氨酸的沉默 1137A-G 转变和 1 bp 缺失 1144delG，预测移码导致蛋白质生物活性 C 末端的丢失。受影响的同胞对于 1144delG 突变是纯合的，而父母双方都是杂合的。受影响的同胞具有正常的轴向骨骼，四肢严重缩短和变形，且近远梯度严重程度增加，并且关节半脱位。肱骨和股骨发育不全并伴有远端畸形。桡骨/尺骨缩短并变形，而腕骨总是不成熟或缺失。胫骨看起来很不成熟；2名儿童腓骨缺失，一些跗骨和跖骨缺失。仅存在远端指骨。父亲和母亲分别有第一掌骨短和无名指中指骨短以及拇外翻。

.0008 短指，C 型
GDF5，MET173VAL
在一个大型近亲土耳其亲属中，患有 C 型短指（113100），Schwabe 等人（2004）鉴定了 GDF5 基因中的纯合 517A-G 转变，预测 CDMP1 前结构域的高度保守的 7 个氨基酸区域内有 met173 到 val 的取代。近亲结合的纯合子后代表现出 BDC 的特征，包括第二、第三和第五手指的短中指和过度指骨，并具有一些表型变异。施瓦贝等人（2004）指出，所有杂合突变携带者均表现出第 4 掌骨和第 5 掌骨轻度缩短，表明半显性遗传模式。

.0009 短指，C 型
GDF5，1-BP INS，206G
Savarirayan 等人在 3 个不相关家庭的 8 名患有 C 型短指畸形（113100）的成员中（2003）在 GDF5 基因 206insG 中发现了一个杂合 1-bp 插入，导致下游 25 个氨基酸发生移码和提前终止。在 100 个对照等位基因中未检测到这种变化。4 名携带者发现中轴骨骼受累，临床和影像学证据显示椎体终板过早疾病，其中 3 名携带者还发现相关的脊椎峡部裂和脊椎滑脱。2 名携带者有严重的双侧垂直距骨，1 名患有发育性髋关节发育不良。来自 3 个家族的 4 名成员对于 1-bp 插入也是杂合的，但手脚正常。这 4 例非渗透病例中有 2 例被认为是体质矮小。

.0010 移至 601146.0005

.0011 交感神经，近端，1B
多发性联锁综合征 2，包括
GDF5、ARG438LEU
在患有近端交感神经的家族受影响成员中（SYM1B；615298），Seemann 等人（2005）鉴定出 GDF5 基因中的 1632G-T 颠换，导致 arg438-to-leu（R438L）取代。肢芽微团培养物以及 ATDC5 和 C2C12 细胞的功能研究表明，与野生型 GDF5 相比，生物活性有所增加；生物传感器相互作用分析显示与 BMPR1B 胞外域的结合正常，但与 BMPR1A 胞外域的结合增加。

在患有多发性骨性联结综合征（SYNS2；610017）的亲属中，序列分析和连锁分析排除了头蛋白基因座（NOG；602991）的参与，Dawson 等人（2006）发现 GDF5 基因座两侧的多态性标记与疾病共分离。序列分析表明，该家族中受影响的个体是 GDF5 基因中 G 到 T 颠换的杂合子，这预示着 GDF5 蛋白中 arg438 到 leu（R438L）的取代（Dawson 等人（2006）将核苷酸取代称为 1313G-T。）与导致 GDF5 单倍体不足并产生短指状 C（113100）的突变不同，由多性骨性联结综合征等位基因编码的蛋白质作为成熟的 GDF5 二聚体分泌。

.0012 顶体发育不良 2B
GDF5、3-BP DEL、1309TTG、SER439THR 和 HIS440LEU
在患有杜潘综合征（AMD2B；228900）的波兰母女中，Szczaluba 等人（2005）鉴定了 GDF5 基因同一等位基因上 3 个突变的杂合性。这些突变包括 3 bp 缺失（1309delTTG），导致 leu437 缺失；1315T-A 颠换，导致 ser439 至 thr（S439T）替换；以及 1319A-T 颠换，导致 his440 至 leu（H440L）替换。所有突变都发生在蛋白质的活性结构域中。斯扎鲁巴等人（2005）假设这 3 个突变对基因表达具有协同顺式作用显性负效应，导致该家族中该疾病为常染色体显性遗传。

.0013 多发性骨性联结综合征 2
GDF5，SER475ASN
在一个伊朗大家族中，跗骨-腕骨联合、肱桡骨性骨联、短指畸形和近端交指骨以常染色体显性遗传模式遗传（SYNS2；610017），Akarsu 等人（1999）在 GDF5 中发现了杂合的 ser475-to-asn（S475N）突变，该突变与 39 名受影响个体和 27 名未受影响个体的表型分离。Ser475 位于蛋白质的高度保守区域。

.0014 交感器，近端，1B
GDF5，GLU491LYS
在 2 个具有近端交感器 - 1B（SYM1B；615298）的中国 5 代大家庭的受影响成员中，Wang 等人（2006）鉴定了 GDF5 基因外显子 2 中 1471G-A 转变的杂合性，导致 TGF-β（190180）结构域中的 glu491 到 lys（E491K）取代。SSCP 分析表明，E491K 突变与两个家族中所有受影响的个体共分离，并且在 200 名健康对照中未发现该突变。尽管受影响个体的临床特征存在家族间和家族内差异，但外显率是完整的。

.0015 骨关节炎易感性 5
GDF5，+104T/C（rs143383）
Miyamoto 等人（2007）在 2 个孤立的日本人群中发现 GDF5、+104T/C（rs143383）的 5 素非翻译区（UTR）中的 SNP 与髋骨关节炎（OS5; 612400）之间存在显着关联（p = 1.8 x 10（-13））。日本人（p = 0.0021）和中国汉人（p = 0.00028）人群中的膝骨关节炎也存在这种关联。该 SNP 位于 GDF5 核心启动子中，对软骨形成细胞的转录活性产生等位基因差异，其中易感性等位基因（T）显示活性降低。研究结果表明 GDF5 是骨关节炎的易感基因，并表明 GDF5 表达减少与骨关节炎的发病机制有关。

.0016 短指，C 型
GDF5，TYR487TER
在一个 4 代汉族大家族的受影响成员中，孤立出常染色体显性 C 型短指（BDC；113100），Yang 等人（2008）鉴定了 GDF5 基因中 1461T-G 颠换的杂合性，导致 tyr487-to-ter（Y487X）取代，预计将 GDF5 前体多肽截短 15 个氨基酸，删除 7 个 C 端半胱氨酸残基中的 2 个。在未受影响的家庭成员或 50 名对照者中未检测到该突变。

.0017 SYMPHALANGISM, PROXIMAL, 1B
GDF5, LEU373ARG
在一个常染色体显性近端交感神经（SYM1B; 615298）的 4 代汉族家庭的先证者中，NOG 基因（602991）突变呈阴性，Yang 等人（2008）鉴定了 GDF5 基因中 1118T-G 颠换的杂合性，导致 GDF5 前结构域中高度保守的残基处由 leu373 到 arg（L373R）取代。在 3 名未受影响的家庭成员或 50 名对照者中未检测到该突变。

.0018 顶体发育不良 2B
GDF5, ARG378GLN
Douzgou 等人在一名患有杜潘综合征（AMD2B; 228900）的 20 个月大男孩中（2008）鉴定了 GDF5 基因中 2 个突变的复合杂合性：1133G-A 转换导致从父亲遗传的 arg378 到 gln（R378Q）取代，以及 1306C-A 转换导致从母亲遗传的 pro436 到 thr（P436T; 601146.0019）取代。R378Q 取代位于 GDF5 加工位点识别基序内前结构域的末端，前体蛋白在此被切割，预计会导致至少部分功能丧失。P436T 取代位于 GDF5 的成熟结构域内，预计会干扰与 BMPR1B 的结合（603248）。病人的母亲没有受到影响，

.0019 顶体发育不良 2B
GDF5，PRO436THR
用于讨论 Douzgou 等人在杜潘综合征（AMD2B；228900）患者中以复合杂合状态发现的 GDF5 基因中的 pro436 至 thr（P436T）突变（2008），参见 601146.0018。

.0020 短指，A1 型，C
GDF5，ARG399CYS
患有 A1 型短指（BDA1C；615072）的近亲法裔加拿大家庭的 3 名受影响同胞中，Byrnes 等人（2010）鉴定了 GDF5 基因中 1195C-T 转变的纯合性，导致成熟活性区域中高度保守的残基处的 arg399 到 cys（R399C）取代。在 2 名未受影响的姐妹或 400 条对照染色体中未发现该突变；先证者的儿子患有轻度受影响，携带R399C杂合突变，与半显性遗传模式一致。

.0021 短指，A2 型
GDF5，ARG380GLN
在来自 6 代家庭的 14 名受影响个体中，患有 A2 型短指（BDA2；112600），Ploger 等人（2008）鉴定了 GDF5 基因中 1139G-A 转变的杂合性，导致枯草杆菌蛋白酶样前蛋白转化酶加工位点的 P2 位点上的 arg380 到 gln（R380Q）取代。在未受影响的家庭成员中未发现这种突变。对鸡微团培养物中 R380Q 突变体的分析表明，突变体有分泌，但生物活性严重降低。蛋白质印迹分析表明，该突变会干扰 GDF5 加工，并且在大肠杆菌中进行的研究证实，未加工的 proGDF5 实际上没有活性。