腓骨肌萎缩症，轴突，2CC 型; CMT2CC

• 腓骨肌萎缩症神经病，2CC 型

▼ 正文

有证据表明轴突夏科-马里-图思病 2CC（CMT2CC） 是由染色体 22q12 上的 NEFH 基因（162230） 杂合突变引起。

▼ 描述

2CC 型轴索夏科-马里-图思病是一种常染色体显性周围神经病，主要影响下肢，导致肌肉无力、萎缩和步态障碍。其他特征包括远端感觉障碍和上肢不太严重的受累。发病年龄和严重程度各不相同（Rebelo 等人，2016 年总结）。

有关 2 型轴突 CMT 的表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 CMT2A（118210）。

▼ 临床特征

雷贝洛等人（2016） 报道了一个 4 代英国家庭，其中 1 名死者和 3 名在世成员患有轴突周围神经病变。先证者是一名 26 岁男性，在 2 至 4 岁时出现行走困难和频繁跌倒的症状。该疾病是进行性的，与远端肌肉无力和萎缩有关，主要影响下肢、高足弓、反射减退和远端感觉障碍。上肢远端受到轻微影响，后来出现一些近端肌肉无力；他在二十多岁时开始使用轮椅。电生理学研究表明运动和感觉轴突神经病变主要影响下肢。除了典型的 CMT 特征外，该患者在肌电图检查中还发现血清肌酸激酶升高和肌病改变。肌肉活检显示纤维尺寸、圆形和角状萎缩纤维、纤维类型分组、一些内部核和一些边缘空泡的变化增加；线粒体呼吸链复合物的活性也降低。他的父亲和祖母有相似的特征，但不那么严重，在二三十岁开始出现步态困难。他们的远端肌肉无力和萎缩主要发生在下肢，上肢受累较少，远端感觉障碍。父亲一直坚持跑步到48岁；祖母在七十多岁的时候开始坐轮椅。一个不相关的家庭有 4 个兄弟姐妹患有类似的疾病，但发病较晚。先证者是一名 56 岁男性，他在 38 岁时出现步态困难。他有轻度肌肉无力和萎缩，仅影响下肢，反射减退和轻度高弓足。这种疾病是进行性的，后来影响远端和近端肌肉。三个兄弟姐妹也受到了类似的影响；他们还存在近端肌肉受累和血清肌酸激酶升高，表明存在一些肌病特征。

▼ 遗传

Rebelo 等人报告的 CMT2CC 在家族中的遗传模式（2016） 与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Rebelo 等人在 2 个患有常染色体显性轴突 CMT2CC 的不相关家族的受影响成员中（2016） 在 NEFH 基因的最后一个外显子中发现了 2 个不同的移码突变（162230.0002 和 162230.0003）。两种突变均导致终止密码子之外另外 40 个氨基酸的继续翻译。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并与家族中的疾病分开。分子模型研究表明，在 3-prime 末端具有额外氨基酸的移码变体将导致添加具有高度形成聚集体倾向的神秘淀粉样蛋白生成元件（CAE）。移码突变在神经元细胞中的表达导致突变蛋白的明显异常核周聚集。与野生型相比，转染细胞呈圆形，轴突样投射显着减少，聚集体捕获 NEFL（162280）、驱动蛋白和其他蛋白质，从而以毒性功能获得方式破坏神经丝网络。对不同截短构建体的分析表明，最远端的 22 个淀粉样蛋白生成氨基酸对于聚集体的形成来说是足够的和必需的。雷贝洛等人（2016）强调，在评估止损变异时应考虑这种不寻常的疾病机制。对不同截短构建体的分析表明，最远端的 22 个淀粉样蛋白生成氨基酸对于聚集体的形成来说是足够的和必需的。雷贝洛等人（2016）强调，在评估止损变异时应考虑这种不寻常的疾病机制。对不同截短构建体的分析表明，最远端的 22 个淀粉样蛋白生成氨基酸对于聚集体的形成来说是足够的和必需的。雷贝洛等人（2016）强调，在评估止损变异时应考虑这种不寻常的疾病机制。

▼ 动物模型

Rebelo 等人（2016） 发现斑马鱼胚胎中延长 NEFH 基因（162230.0002 和 162230.0003）阅读框的致病性移码变异的表达导致运动神经元的轴突长度显着缩短，从而以有毒的功能获得方式。转染的斑马鱼表现出突变 NEFH 的数量减少，这可能是由于有毒错误折叠蛋白的快速降解所致。