维生素D受体; VDR

1,25-二羟基维生素 D3 受体
维生素 D 激素受体

HGNC 批准的基因符号：VDR

细胞遗传学位置：12q13.11 基因组坐标（GRCh38）：12:47,841,536-47,905,021（来自 NCBI）

▼ 描述

维生素 D3（胆钙化醇）是表皮因紫外线辐射而合成的，而膳食维生素 D2（麦角钙化醇）是在植物中合成的，没有任何生物活性。维生素 D 激素活性主要归因于维生素 D3 的羟基化代谢物，即 1-α,25-二羟基维生素 D3（1,25（OH）2D3 或骨化三醇）。维生素 D 受体（VDR）是一种细胞内激素受体，可特异性结合 1,25（OH）2D3 并介导其作用（Baker 等人，1988 年总结；Liberman 和 Marx，2001 年；Koren，2006 年总结）。

▼ 克隆和表达

Baker 等人（1988）从人肠道 cDNA 文库中分离出与人维生素 D 受体相对应的 cDNA。推导的 427 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 48.3 kD，属于反式作用转录调节因子超家族，包括类固醇和甲状腺激素受体。VDR 蛋白包含锌指 DNA 结合和转录激活结构域以及配体结合结构域。VDR与甲状腺激素受体密切相关。RNA 印迹杂交表明存在约 4.6 kb 的单一 RNA 种类。

▼ 基因结构

Miyamoto 等人（1997）确定 VDR 基因包含 11 个外显子，跨度约为 75 kb。VDR 基因的非编码 5 引物末端包括外显子 1A、1B 和 1C，而其翻译产物由 8 个附加外显子（2-9）编码。由于外显子 1B 和 1C 的差异剪接，产生了三种独特的 mRNA 同工型。外显子 1A 上游的 DNA 序列富含 GC，并且不包含明显的 TATA 框。注意到转录因子 SP1（189906）和其他激活剂的几个潜在结合位点。当与报告基因质粒融合时，外显子 1C 的内含子片段 3-prime 赋予视黄酸响应性。

VDR 基因的外显子 2 和 3 参与 DNA 结合，外显子 7、8 和 9 参与与维生素 D 的结合（Hughes et al., 1988）。

▼ 测绘

Faraco 等人的地图（1989），他鉴定了 VDR 基因座上的 ApaI 二态性，并通过体细胞杂交研究将 VDR 基因分配到 12 号染色体。通过对大鼠/人类体细胞杂交体的研究，Szpirer 等人（1991）表明VDR基因位于人类的12q和大鼠的7号染色体上。拉布达等人（1991）通过原位杂交将VDR基因分配到12q12-q14。12q13 上未发现 VDR 与 COL2A1（120140；lod = 1.94）或 ELA1（130120；lod = 0.98）之间发生重组。COL2A1 和 VDR 位点相距不到 740 kb，VDR 位于 COL2A1 远端（Pedeutour 等，1994）。

▼ 基因功能

Jurutka 等人使用突变分析（2000）表征了紧邻第一个 DNA 结合锌指 N 端的 arg18/arg22、VDR 残基，对于与通用转录因子 IIB 的接触至关重要（TFIIB；189963）。VDR 的天然多态性变体称为 F/M4（缺少 FokI 限制位点），仅缺少前 3 个氨基酸（包括 glu2），与 TFIIB 相互作用更有效，并且与全长（f/M1）受体相比，还具有更高的转录活性。作者得出结论，带正电荷的 arg18/arg22 作为 TFIIB VDR 对接位点的一部分，其功能受到相邻多态性 N 末端组成的影响。假设 F/M4 新形态 VDR 的反式激活增加是由于其与 TFIIB 的关联性增强。

槙岛等人（2002）证明维生素 D 受体还可以作为次级胆汁酸石胆酸的受体，石胆酸具有肝毒性，并且是潜在的肠道致癌物。维生素 D 受体对石胆酸及其代谢物的敏感度比其他核受体高一个数量级。石胆酸或维生素 D 激活维生素 D 受体可诱导体内 CYP3A（124010）的表达，CYP3A 是一种细胞色素 P450 酶，可解毒肝脏和肠道中的石胆酸。槙岛等人（2002）提出了一种机制，可以解释维生素 D 及其受体对结肠癌的保护作用。

Palmer 等人使用逆转录病毒转导（2004）生成了异位表达小鼠血凝素标记的 Snai1（604238）蛋白（SNAIL-HA）的人 SW480-ADH 结肠癌细胞。这些细胞中 Snai1 的过度表达导致维生素 D 受体 mRNA 和蛋白质表达降低，并抑制 1,25（OH）2D3 对 E-钙粘蛋白（192090）和 VDR 的诱导。1,25（OH）2D3 类似物可以抑制注射模拟细胞的免疫缺陷小鼠的肿瘤生长，但不能抑制注射 SNAIL-HA 细胞的免疫缺陷小鼠的肿瘤生长。Palmer 等人在 32 组来自接受结直肠手术的患者的正常结肠和肿瘤组织样本中进行了研究（2004）发现肿瘤组织中 SNAI1 的高表达与 VDR 和 E-钙粘蛋白的下调相关（分别为 p = 0.007 和 0.0073）。帕尔默等人。

希利等人（2005）给野生型小鼠施用人 PTH（168450）超过 48 小时，观察到肾 VDR 水平降低了 15%（p 小于 0.03）。当作者同样对 CYP27B1（609506）缺失小鼠（无法内源性产生维生素 D 激素）施用 PTH 时，他们观察到 VDR 水平降低了 29%（p 小于 0.001）。希利等人（2005）得出结论，PTH 是体内 VDR 表达的有效下调剂。

沙阿等人（2006）指出，β-连环蛋白（CTNNB1；116806）的信号传导和致癌活性可以通过 VDR 的激活来抑制。相反，高水平的 β-连环蛋白可以增强 1,25-二羟基维生素 D3 的转录活性。沙阿等人（2006）表明β-连环蛋白对VDR活性的影响是由于VDR的激活子功能2结构域和β-连环蛋白的C末端之间的相互作用。

佩纳等人（2005）研究了 SNAI1、E-钙粘蛋白（CDH1; 192090）、VDR 和 ZEB1（189909）基因的表达和功能相关性，并检查了它们在结肠癌中的可能参与。通过实时 PCR 检测 114 名结直肠癌患者的表达情况，并分析每位患者的肿瘤特征。SNAI1 表达与 CDH1（P = 小于 0.001）和 VDR（P = 小于 0.001）基因产物的下调相关。CDH1与VDR表达呈正相关，但在ZEB1高表达的患者中未发现SNAI1与CDH1的相关性。以下各项的下调之间存在相关性：（a） ZEB1 与手术切除中息肉的存在；（b） VDR 和分化不良；（c） CDH1 和低分化、血管侵犯、是否存在淋巴结转移以及晚期；以及肿瘤中 SNAI1 表达与血管侵袭之间存在相关性的趋势。佩纳等人（2005）建议分析结肠癌患者的这些基因，以达到预后目的并预测对维生素 D 或其类似物可能疗法的反应。

Liu 等人使用 DNA 微阵列和定量 PCR 分析（2006）发现分枝杆菌配体激活 TLR2（603028）和 TLR1（601194）会上调单核细胞和巨噬细胞（但不是树突状细胞）中 VDR 和 CYP27B1 的表达，CYP27B1 是维生素 D 1-羟化酶，可催化维生素 D 转化为其活性形式。细胞内流式细胞术和定量 PCR 分析表明，用维生素 D 处理单核细胞会上调 CYP24（CYP24A1；126065）、维生素 D 24-羟化酶和抗菌肽 cathelicidin（CAMP；600474）的表达，但不会上调 DEFB4（602215）。共聚焦显微镜证明 CAMP 与维生素 D 处理的单核细胞的含细菌空泡共定位，而维生素 D 对结核分枝杆菌感染的巨噬细胞的处理减少了活杆菌的数量。在人血清而非牛血清存在的情况下，TLR2 和 TLR1 的配体刺激上调 CYP24 和 CAMP，并且 CAMP 上调在白种人血清中比在非洲裔美国人血清中更有效，其中维生素 D 水平显着较低。非洲裔美国人血清中补充维生素 D 逆转了 CAMP 诱导缺陷。刘等人（2006）提出，非洲和亚洲人群通过阳光中的紫外线合成维生素 D 的能力可能较低，因此补充维生素 D 可能是一种有效且廉价的干预措施，可增强针对微生物感染和肿瘤疾病的先天免疫力。其中维生素 D 水平显着降低。非洲裔美国人血清中补充维生素 D 逆转了 CAMP 诱导缺陷。刘等人（2006）提出，非洲和亚洲人群通过阳光中的紫外线合成维生素 D 的能力可能较低，因此补充维生素 D 可能是一种有效且廉价的干预措施，可增强针对微生物感染和肿瘤疾病的先天免疫力。其中维生素 D 水平显着降低。非洲裔美国人血清中补充维生素 D 逆转了 CAMP 诱导缺陷。刘等人（2006）提出，非洲和亚洲人群通过阳光中的紫外线合成维生素 D 的能力可能较低，因此补充维生素 D 可能是一种有效且廉价的干预措施，可增强针对微生物感染和肿瘤疾病的先天免疫力。

Chen 等人在患有维生素 D 依赖性佝偻病的患者中，其中维生素 D 受体完整（VDDR2B；600785）（2003）发现核反应元件结合蛋白（REBiP）的过度表达与视黄醇 X 受体（RXR）-VDR 异二聚体相互作用。陈等人（2006）将该患者的核蛋白鉴定为 hnRNPC1/C2（164020），并证明维生素 D 反应细胞中 hnRNPC1 和 C2 的过度表达分别抑制 VDR-VDRE（维生素 D 反应元件）介导的反式激活 23% 和 42%（两者的 p 均小于 0.005）。相比之下，hnRNP C1/C2 小干扰 RNA（siRNA）的瞬时表达使 VDR 反式激活增加了 39%（p 小于 0.005）。染色质免疫沉淀研究揭示了维生素 D 反应性人类细胞中存在 REBiP，并表明 1,25-二羟基维生素 D 启动的 VDR 在 VDRE 上和离开 VDRE 的周期性运动的正常模式是通过 hnRNP C1/C2 竞争性、相互占用 VDRE 来制定的。在过表达 hnRNP C1/C2 REBiP 的 VDDR2B 细胞中，VDR 和 hnRNP C1/C2 与 VDRE 相互作用的时间和交互模式丢失。陈等人（2006）认为 hnRNP C1/C2 可能是 VDRE 占用时间模式的关键决定因素。在过表达 hnRNP C1/C2 REBiP 的 VDDR2B 细胞中，VDR 和 hnRNP C1/C2 与 VDRE 相互作用的时间和交互模式丢失。陈等人（2006）认为 hnRNP C1/C2 可能是 VDRE 占用时间模式的关键决定因素。在过表达 hnRNP C1/C2 REBiP 的 VDDR2B 细胞中，VDR 和 hnRNP C1/C2 与 VDRE 相互作用的时间和交互模式丢失。陈等人（2006）认为 hnRNP C1/C2 可能是 VDRE 占用时间模式的关键决定因素。

使用染色质免疫沉淀测定，Zhang 等人（2003）表明内源性 Skip（SKIIP; 603055），一种推定的 VDR 共激活剂，与大鼠骨肉瘤细胞中 VDRE 上的 Vdr 共定位。交联和免疫沉淀实验表明，用 1,25（OH）2D3 处理后，内源性 Vdr、Src1（NCOA1; 602691）和 Skip 与大鼠 Cyp24a1 启动子中的 VDRE 相关。蛋白质下拉分析、SDS-PAGE 和质谱分析表明，人 SKIP 与 HeLa 细胞核提取物中剪接体的多种成分相互作用。COS-7 细胞中显性失活 SKIP 的表达会干扰来自生长激素（GH1; 139250）小基因的转录物对 1,25（OH）2D3 处理的反应。张等人（2003）得出结论，SKIP 将 VDR 介导的转录与 RNA 剪接结合起来。

在肾脏中，1,25（OH）2D3 的水平由产物抑制控制，其中 1,25（OH）2D3 本身通过 VDR 发挥作用，抑制 1,25（OH）2D3 合成酶 CYP27B1。图鲁宁等人（2007）证实，在肾源性 HEK293 细胞中，CYP27B1 通过 VDR 被 1,25（OH）2D3 下调。他们表明，HEK293 细胞中 1,25（OH）2D3 对 CYP27B1 的抑制涉及配体 VDR 与靠近 CYP27B1 转录起始位点的近端启动子中的负 VDRE（nVDRE）以及与转录起始位点上游远处的 2 个经典 VDRE 的相互作用。两个上游 VDRE 以配体依赖性方式结合 VDR-RXR 异二聚体，而近端启动子中的 nVDRE 不直接结合 VDR-RXR 异二聚体，而是结合 VDR 相互作用阻遏物（VDIR 或 TCF3；147141）。图鲁宁等人。

春等人（2008）回顾了与维生素 D 相关的细胞和分子机制，包括维生素 D 在调节先天性和适应性免疫中的作用。他们引用非经典维生素 D 生理学涉及局部内分泌作用模式的证据，表明基于内分泌机制建立的维生素 D 信号转导模型是不完整的。

▼ 分子遗传学

Uitterlinden 等人（2004）回顾了维生素 D 受体多态性的遗传学及其相关的生物学效应。

维生素 D 依赖性佝偻病 2A 型

Hughes 等人在 2 名患有维生素 D 依赖性 2A 型佝偻病（VDDR2A; 277440）的患者中（1988）鉴定了 VDR 基因中的 2 个不同突变（601769.0001 和 601769.0002）。休斯等人（1988）认为这是对类固醇激素受体基因中致病突变的首次分子鉴定（大约在同一时间在雄激素受体中发现了突变；参见 313700。）

西城等人（1991）指出，VDR 基因中的不同突变对于特定种族群体具有特异性：阿拉伯人（601769.0002 和 601769.0003）、海地人（601769.0001）、北非人（601769.0004）和日本人（601769.0005）。

米勒等人（2001）报道了一名患有 2A 型维生素 D 抗性佝偻病的患者，该患者是 VDR 基因 2 个突变的复合杂合子（601769.0013, 601769.0014）。与 HR 突变患者（602302）类似，该患者皮肤中的毛囊残余物似乎具有毛囊干细胞，其中一些产生皮肤囊肿。这些和其他发现表明，VDR 和 HR 都是锌指蛋白，可能位于控制出生后毛囊循环的同一遗传途径中。

Arita 等人在患有脱发和皮肤丘疹、维生素 D 依赖性佝偻病和耳聋的贝都因近亲家庭先证者中（2008）鉴定出 VDR 基因错义突变的纯合性（601769.0015）。该突变也以纯合性形式存在于 2 名受类似影响的同胞中，可从他们身上获得 DNA；未受影响的父母和 3 名未受影响的同胞的这种变化是杂合的，在 100 个种族匹配的对照染色体中未发现这种变化。有田等人（2008）指出，这是第一例报道的 VDDR 伴耳聋病例。

在骨矿物质密度（BMD）和骨质疏松症中的作用

关于 VDR 基因多态性在骨密度测定中的作用的研究一直存在争议。大多数研究（见下文）鉴定了限制性片段长度多态性（RFLP） Bb、Tt、Aa 和 Ff，分别由核酸内切酶 BsmI、TaqI 和 ApaI、FokI 定义。小写等位基因包含限制性位点，而大写等位基因则不包含。

骨化三醇是维生素 D 的活性激素形式，通过维生素 D 受体和特定的维生素 D 响应元素发挥作用，诱导骨钙素（BGLAP；112260）的合成，骨钙素是骨骼中最丰富的非胶原蛋白。在双胞胎研究中，血清骨钙素水平的变化被证明具有主要的遗传成分（Kelly 等，1991），并且与骨密度的遗传多样性密切相关（Pocock 等，1987）。莫里森等人（1992）提出的证据表明 VDR 多态性可能影响骨钙素的血清水平。

Morrison 等人在悉尼 311 名健康女性中，其中 207 名是绝经后女性（1994）发现 BB VDR 基因型与较低的骨矿物质密度之间存在关联。然而，Hustmyer 等人（1994）在 86 对同卵和 39 对异卵成年女性双胞胎中，发现几种 VDR 多态性与脊柱、股骨和前臂的骨矿物质密度之间没有关系。在韩国，Lim 等人（1995）发现骨质疏松症患者没有BB基因型。在苏格兰东北部的一项研究中，休斯顿等人（1996）发现具有 BB 基因型的个体比具有 bb 基因型的个体具有更高的股骨颈骨密度，这与 Morrison 等人的研究结果相反（1994）。Houston 等人在 44 名患有严重骨质疏松症并伴有椎体压缩性骨折的患者中进行了研究。

加内罗等人（1996）在 268 名未经治疗的绝经后妇女中发现 VDR 基因型与骨量、骨转换或骨丢失之间没有关系。恩斯鲁德等人（1999）在 9,704 名 65 岁或以上的女性中发现 VDR 基因型与骨折风险之间没有关联。

在一群青春期前的墨西哥裔美国女孩中，塞恩斯等人（1997）发现，与 AA 和 BB 基因型女孩相比，具有 aa 和 bb 基因型的女孩股骨骨密度高出 2% 至 3%，椎骨骨密度高出 8% 至 10%。然而，椎骨的横截面积或股骨的横截面积或皮质面积与维生素 D 受体基因型之间没有关联。Riggs（1997）引用了伦敦大学学院查尔斯·登特（Charles Dent）的评论，“老年骨质疏松症是一种儿科疾病”。

在 7 岁健康的青春期前澳大利亚白人儿童中，Tao 等人（1998）发现 t Taq1 等位基因纯合子的女性在某些骨骼区域的 BMD 低于 TT 纯合子；tt 纯合子也明显更短、更轻。在男性中没有观察到这些影响。作者认为，VDR 在小梁骨中可能比在皮质骨中发挥更重要的作用，并且 VDR 等位基因变异可能是青春期前女孩 BMD 和产后生长的一些变异的原因。

在一群男人中，法拉利等人（1999）发现，仅在 VDR 5 引物多态性位点（FokI）也携带 f 等位基因的受试者中，BB 纯合子的 BMD 显着较低。BB 基因型的基线时血清 PTH 水平显着较高，并且在低钙磷饮食或高钙磷饮食下仍然如此。此外，在低钙磷饮食中，BB受试者的肾小管Pi重吸收能力和血浆Pi水平显着降低。作者强调了识别多个单碱基突变多态性的重要性，并提出了环境/饮食因素与 VDR 基因多态性相互作用在男性骨矿物质峰值中的作用。

乌特林登等人（2001）发现，以 VDR 基因多态性和 COL1A1 基因 Sp1 结合位点多态性 2046G-T（120150.0051）为代表的单倍型表现出对骨质疏松性骨折风险的综合影响，与 BMD 无关。

Gennari 等人在 426 名意大利绝经后女性中进行了研究（1998）发现某些 VDR 多态性与腰椎 BMD 以及骨质疏松症的发展之间存在关联。科林等人（2003）研究了 634 名 55 岁及以上女性的雌激素受体基因（ESR1; 133430）和 VDR 基因多态性对骨质疏松性椎体骨折易感性的综合影响。鉴定了 BsmI、ApaI 和 TaqI RFLP 的 3 个 VDR 单倍型（1、2 和 3）以及 PvuII 和 XbaI RFLP 的 3 个 ESR1 单倍型（1、2 和 3）。ESR1 单倍型 1 与椎体骨折风险增加呈剂量依赖性相关，对应于每个风险等位基因拷贝的比值比为 1.9（95% CI，0.9-4.1）。VDR 单倍型 1 在椎骨骨折病例中也较多见。这些协会孤立于 BMD。

内杰采夫等人（2004）研究了 VDR 基因单核苷酸多态性（SNP）的人群差异。方等人（2005）确定了VDR主要相关部分的序列变异，包括连锁不平衡块的构建和单倍型等位基因的鉴定。他们分析了 15 个单倍型标记的 SNP，这些 SNP 与 6,148 名老年白人在 7.4 年的随访期间记录的 937 例临床骨折有关。启动子区和 3 素非翻译区（UTR）的单倍型等位基因与骨折风险增加密切相关。对于 16% 在这两个区域都具有风险基因型的受试者，他们的临床骨折风险增加了 48%（P = 0.0002），与年龄、性别、身高、体重和骨矿物质密度无关。每个区块的人群归因风险在 1% 到 12% 之间变化，组合 VDR 风险基因型的人群归因风险为 4%。方等人（2005）进一步表明，对于携带 3-prime-UTR 风险单倍型的构建体，成骨细胞系中 mRNA 衰减增加了 30%（P = 0.02）。这项全面的候选基因分析表明，多个 VDR 多态性的风险等位基因会导致 VDR mRNA 水平降低。这可能会影响维生素 D 信号效率，并可能导致这些风险单倍型等位基因观察到的骨折风险增加。这项全面的候选基因分析表明，多个 VDR 多态性的风险等位基因会导致 VDR mRNA 水平降低。这可能会影响维生素 D 信号效率，并可能导致这些风险单倍型等位基因观察到的骨折风险增加。这项全面的候选基因分析表明，多个 VDR 多态性的风险等位基因会导致 VDR mRNA 水平降低。这可能会影响维生素 D 信号效率，并可能导致这些风险单倍型等位基因观察到的骨折风险增加。

Uitterlinden 等人在一项多中心大规模关联研究中，对来自 9 个欧洲团队的 26,000 多人进行了研究（2006）发现腰椎骨密度和股骨颈或骨折风险与 FokI、BsmI、ApaI 或 TaqI VDR 多态性之间没有关联。与 Cdx2 启动子 A 等位基因（rs11568820）相关的椎骨骨折风险略有降低（9%）。

加内罗等人（2005）研究了 VDR 基因型与骨折风险之间的关系。共有 589 名绝经后妇女（平均年龄 62 岁）接受了前瞻性随访，中位时间（四分位距）为 11（1.1）年。VDR 等位基因 B 在骨折女性中显着且呈剂量依赖性过高，其中分别有 34 名和 86 名首次发生椎体和非椎体脆性骨折的女性。与 bb 基因型女性（n = 213）相比，B 等位基因杂合携带者（bB，n = 286）的优势比为 1.5（95% 置信区间，0.95-2.40），B 等位基因纯合携带者（BB，n = 90）的优势比为 2.10（95% 置信区间，1.16-3.79）。作者得出结论，VDR 基因型与绝经后女性骨折风险相关，与 BMD 无关，

在身高和整体生长中的作用

Suarez 等人在 589 名健康的 2 岁婴儿中（1997）发现纯合 BB 女孩的身长、体重和体表面积较高，相反，BB 男孩的体重、体重指数和体表面积低于各自的 bb 男孩。结果，在 Bb 和 bb 中观察到了性别相关的差异，但在 BB 群体中没有观察到。在对 145 名 BsmI 多态性纯合的选定足月婴儿进行纵向分析时，也在出生时和 10 个月大时观察到这些与 VDR 基因型的关联。作者得出结论，VDR 基因型可能影响宫内和产后早期生长。

Lorentzon 等人在 90 名健康的白人男性中（2000）发现，与 Bb 和 bb 的男孩相比，具有 BB VDR 基因型的男孩出生时个子较矮，从出生到青春期后的生长速度也较慢。BB 男孩的肱骨、股骨和全身骨面积低于 Bb 和 bb 男孩（p 小于 0.05）；然而，VDR 多态性与任何位点的 BMD 均无关。作者得出的结论是，包含父母身高、出生身高、出生体重和 VDR 等位基因的预测模型可以预测研究人群中高达 39% 的成年身高总变异。仅 VDR 等位基因变异就占总变异的 8%。请参阅 STQTL3（606257）。

Xiong 等人对来自 406 个核心家庭的 1,873 名白人受试者进行了一项研究（2005）发现 BsmI 和 TaqI 位点与身高存在家庭内关联（分别为 p = 0.048 和 0.039）。基于 BsmI/TaqI 单倍型的分析显示与身高的连锁（p = 0.05）和关联（p = 0.001）。bT 单倍型具有最显着且一致的总体关联和家庭内关联（分别为 p = 0.0006 和 0.033），具有 bT 单倍型的受试者比不具有 bT 单倍型的受试者平均高 1%（1.6 厘米）（p = 0.003）。作者指出，这种关联可能是女性特有的，并受到月经状况的影响。熊等人（2005）表明 VDR 可能与白人成年身高差异有关。

达莱西奥等人（2005）研究了位于转录起始位点上游的VDR启动子区域的-1521G-C和-1012A-G多态性。任一 SNP 的核苷酸变化都会导致各种细胞系核提取物中蛋白质-DNA 复合物形成的巨大变化。对 185 名健康少女进行遗传分析，得出 3 个主要基因型：1521G/1012A 纯合子（21.1%）、1521C/1012G 纯合子（17.3%）和 1521CG/1012GA 杂合子（57.3%）。青少年队列的临床和生物学关联研究表明，CC/GG 基因型女孩的 25-二羟基维生素 D 循环水平较低，对钙代谢没有明显影响，血清 IGF1（147440）水平较低，从 11 岁到成年的身高较低。

在甲状旁腺功能亢进症中的作用

Carling 等人在 206 名患有散发性原发性甲状旁腺功能亢进症的白人患者中（见 145000）（1997）发现 VDR b、a 和 T 等位基因在 100 名患有散发性甲状旁腺功能亢进症的绝经女性中过多。I 型多发性内分泌肿瘤（MEN1; 131100）甲状旁腺功能亢进症和尿毒症甲状旁腺功能亢进症患者的甲状旁腺功能亢进症似乎与 VDR 多态性无关。通过甲状旁腺腺瘤的体外研究，Carling 等人（1997）发现钙介导的 PTH 分泌和抑制抑制与 VDR 基因型之间存在关联。卡林等人（1998）发现，来自 VDR b、a 或 T 等位基因纯合子的患者的甲状旁腺肿瘤表现出比 BB、AA 或 tt 基因型患者的甲状旁腺肿瘤显着更低的 VDR 和更高的 PTH mRNA 水平（p 小于 0. 0001-0.02），而来自杂合子的那些具有中间值。比较baT和非baT单倍型时也发现了类似的差异（VDR为0.042 +/- 0.005 vs 0.064 +/- 0.004；PTH为34.4 +/- 3.7 vs 21.6 +/- 2.2；两者p均小于0.005）。作者得出结论，与 b、a 和 T 等位基因相关的较低 VDR mRNA 水平可能会影响骨化三醇介导的甲状旁腺功能控制，从而导致散发性原发性甲状旁腺功能亢进症的发生。

科雷亚等人（1999）发现，与对照组相比，182 名绝经后妇女的 VDR FokI 多态性与散发性原发性甲状旁腺功能亢进症的发展之间没有关联。与年龄、血清钙、血清 PTH、BMD 或甲状旁腺肿瘤重量没有显着相关性。作者得出的结论是，FokI 多态性在该疾病的发展中至多具有次要的致病重要性。

其他疾病协会

乌特林登等人（1997）发现 1 个 VDR 单倍型的过度表达以及膝关节的放射学骨关节炎和骨赘。股骨颈骨密度的调整没有改变这些结果，表明这种关联不是由骨密度介导的。作者提出了与位置紧密的编码软骨胶原蛋白的 COL2A1 基因连锁不平衡的可能性。

Park 等人在 104 名韩国银屑病患者（177900）中（1999）发现与对照相比，VDR A 多态性的频率显着增加。这种趋势在早发性银屑病中更为明显。基于 Hardy-Weinberg 平衡得出的 A 和 a 的等位基因频率在银屑病组中分别为 0.317 和 0.683，在对照组中分别为 0.168 和 0.832，而在早发组中，A 增加至 0.354。

班等人（2000）提出的证据表明 VDR B 多态性与日本格雷夫斯病患者之间存在关联（275000）。

本桥等人（2003）发现 203 名急性发作的 I 型糖尿病患者（222100）中 VDR B 等位基因的频率显着高于 222 名对照者（p = 0.0010）。

塞尔瓦拉杰等人（2004）提出的证据表明 VDR 基因的多态性可能易患脊柱结核（TB；参见 607948）。

博恩曼等人（2004）对冈比亚、几内亚和几内亚比绍的结核病患者、对照和家庭中的 VDR SNP FokI、BsmI、ApaI 和 TaqI 进行了基因分型。通过对家庭数据的遗传不平衡分析，他们发现结核病与 SNP 组合 FokI-BsmI-ApaI-TaqI 和 FokI-ApaI 存在显着的全局关联，这是由 F 和 A 等位基因组合向受影响后代的遗传增加所驱动的。病例对照分析显示 TB 和 VDR 变异之间没有显着关联。博恩曼等人（2004）得出结论，VDR 变异与结核病易感性之间存在单倍型而非基因型关联。

▼ 动物模型

吉泽等人（1997）发现 VDR 缺失小鼠在断奶前没有表现出发育和生长缺陷，无论维生素 D 靶基因的表达是否减少。然而断奶后，突变体未能茁壮成长，出现脱发、低钙血症和不孕，并且骨形成严重受损，这是维生素D依赖性2型佝偻病的典型特征。与患有这种疾病的人类不同，大多数VDR缺失小鼠在出生后15周内死亡，并且在雌性生殖器官中发现子宫发育不全，卵泡生成受损。在维生素 D 缺乏的动物中没有观察到这些缺陷，例如脱发和子宫发育不全。子宫发育不全被证明是由于突变卵巢缺乏雌激素合成所致；这些动物的子宫对雌激素的给药反应正常。VDR 缺失小鼠的雄性生殖器官表现正常。维生素 D 依赖性 2 型佝偻病患者的子宫发育不全、不孕和早期死亡并不明显，这可能是由于钙补充剂治疗所致。鼠乳中的钙含量高于人乳，可能使血清钙水平保持正常，从而保证VDR缺失小鼠在断奶前的正常生长。吉泽等人的研究结果（1997）确定了 VDR 在断奶后阶段的生长、骨形成和雌性生殖中的关键作用。鼠乳中的钙含量高于人乳，可能使血清钙水平保持正常，从而保证VDR缺失小鼠在断奶前的正常生长。吉泽等人的研究结果（1997）确定了 VDR 在断奶后阶段的生长、骨形成和雌性生殖中的关键作用。鼠乳中的钙含量高于人乳，可能使血清钙水平保持正常，从而保证VDR缺失小鼠在断奶前的正常生长。吉泽等人的研究结果（1997）确定了 VDR 在断奶后阶段的生长、骨形成和雌性生殖中的关键作用。

维生素 D 的活性代谢物 1,25（OH）2D3 可调节 Th1 相关疾病的免疫反应。Wittke 等人使用实验性过敏性哮喘模型（2004）发现，除了 2 个 Th2 相关基因上调外，1,25（OH）2D3 对野生型小鼠的哮喘严重程度没有影响。然而，哮喘诱发的 Vdr 缺陷小鼠尽管 IgE 浓度高且 Th2 细胞因子升高，但未能出现气道炎症、气道高反应性或嗜酸性粒细胞增多。维特克等人（2004）认为维生素 D 内分泌系统在 Th2 驱动的肺部炎症的发展中具有重要作用。

在软骨内骨骼的发育和出生后生长过程中，增殖性软骨细胞分化为肥大性软骨细胞，随后发生细胞凋亡并被骨替代。Donohue 和 Demay（2002）发现，患有佝偻病的 Vdr 缺失小鼠由于肥大软骨细胞的凋亡受损而出现增生。萨巴格等人（2005）表明，在 Vdr 缺失小鼠中恢复矿物质离子稳态的救援饮食的建立可以防止脊柱变化的发展，这表明矿物质离子异常，而不是 Vdr 基因的消除，是软骨细胞凋亡受损的原因。同样，因 Phex 基因突变而患有佝偻病的“Hyp”小鼠（300550）也表现出肥大软骨细胞凋亡受损，细胞凋亡减少与低磷血症相关。通过饮食方式导致高钙血症和低磷血症的野生型小鼠也患上了佝偻病。体外研究表明细胞凋亡是由半胱天冬酶-9（CASP9; 602234）介导的。萨巴格等人（2005）得出结论，低磷血症是这些小鼠佝偻病的常见介质。研究结果表明，生长板成熟需要正常的磷水平，循环磷酸盐是肥大软骨细胞凋亡的关键调节因子。

增山等人（2006）培育了软骨细胞中 Vdr 有条件失活的小鼠。缺乏Vdr不会影响生长板软骨细胞的发育，但幼年小鼠的血管侵袭能力受损，破骨细胞数量减少，导致小梁骨量增加。软骨细胞中的 Vdr 信号通过诱导 Rankl（TNFSF11；602642）表达直接调节破骨细胞生成。突变小鼠的矿物质稳态也受到影响。体内和体外分析表明，软骨细胞中的 Vdr 失活会降低成骨细胞 Fgf23（605380）的表达，从而导致 1-α-羟化酶（CYP27B1）和 IIA 型钠/磷酸盐协同转运蛋白（SLC34A1; 182309）的肾脏表达增加。增山等人。

弗罗伊库等人（2006）将缺乏 Il10 的小鼠（124092）与缺乏 Il10 和 Vdr 的双敲除（DKO）小鼠进行了比较，后者会发生炎症性肠病（IBD；参见 266600）。他们在 3 周龄的 DKO 小鼠中观察到正常的胸腺发育和外周 T 细胞数量。然而，IBD 发病后，胸腺发育不良，细胞结构减少，细胞凋亡增加。由于红细胞积聚，脾脏重量增加，但淋巴细胞减少了 50%。相反，DKO小鼠的肠系膜淋巴结增大并且淋巴细胞数量增加。DKO T 细胞反应低下。RT-PCR 检测到 DKO 结肠中炎症细胞因子（例如 IL1B；147720）的过度表达。弗罗伊库等人（2006）得出结论，Vdr 表达是 IL10 缺陷小鼠中 T 细胞控制炎症所必需的。

Yu 和 Cantorna（2008）表明，缺乏 Vdr 的小鼠具有内在缺陷，并且不变自然杀伤 T（iNKT）细胞数量减少，对 CD1d 背景下的 α-半乳糖神经酰胺的反应减弱（188410）。这些 iNKT 细胞还表现出成熟缺陷和 CD1d 胸腺表达减少，并且缺乏 Tbet（604895）表达，但不表达 CD122（IL2RB; 146710）。

奎格利等人（2009）将种系多态性与 M. musculus x M. spretus 回交的正常皮肤基因表达相结合，生成小鼠皮肤基因表达架构的网络视图。他们鉴定了有助于组织组织和与炎症、造血、细胞周期控制和肿瘤易感性相关的生物功能的表达基序。在对肿瘤发展敏感或抵抗的回交小鼠中，与炎症、表皮屏障功能和增殖相关的基序受到差异性调节。维生素 D 受体（VDR）与表皮屏障功能、炎症和肿瘤易感性的协调控制有关。

▼ 历史

北川等人（2003）鉴定了一种通过 WSTF 直接与 VDR 相互作用的人类多蛋白复合物（605681）。他们将复合体命名为 WINAC（WSTF，包括核小体组装复合体），并确定它至少包含 13 个组件。由于错误导致多个图形面板未能报告原始数据，Kitakawa 等人的论文（2003）被撤回（Kitakawa 等人，2012）。

▼ 等位基因变体（15 个选定示例）：

.0001 维生素 D 依赖性佝偻病，2A 型
VDR，GLY33ASP
在来自海地黑人家庭的 2 名受影响姐妹中，患有 2A 型维生素 D 依赖性佝偻病（VDDR2A；277440），Hughes 等人（1988）在 VDR 基因的外显子 2 中发现了 G 到 A 的转变，导致第一个锌指尖端附近发生 gly30 到 asp（GLY30ASP）的取代。根据正确的测序，突变为 gly33 至 asp（G33D）。

.0002 维生素 D 依赖性佝偻病，2A 型
VDR，ARG73GLN
居住在中东的阿拉伯家庭的 2 名受影响兄弟患有 2A 型维生素 D 依赖性佝偻病（VDDR2A；277440），Hughes 等人（1988）发现了 VDR 基因的突变，导致维生素 D 受体的第二个锌指尖端发生 arg70 到甘氨酸（ARG70GLY）的取代。根据正确的测序，突变为 arg73 至 gln（R73Q）。

.0003 维生素 D 依赖性佝偻病，2A 型
VDR，TYR292TER
Ritchie 等人在来自 3 个相关中东阿拉伯家庭的 4 名受影响儿童中，患有典型形式的维生素 D 依赖性佝偻病 2A 型（VDDR2A；277440），并且在培养的成纤维细胞或淋巴母细胞中缺乏可检测到的维生素 D 与维生素 D 受体的结合（1989）鉴定出 VDR 基因外显子 7 中的 970C-A 颠换，导致 tyr292-to-ter（Y292X）取代。Y292X突变导致VDR蛋白截短，从而删除了大部分类固醇激素结合域（氨基酸292-424）。测试的 4 个父母均显示野生型和突变型等位基因。另请参阅马洛伊等人（1990）。

.0004 维生素 D 依赖性佝偻病，2A 型
VDR，ARG77GLN
在 2 名患有维生素 D 依赖性佝偻病 2A 型（VDDR2A；277440）的无关患者中，Sone 等人（1990）鉴定出 VDR 基因外显子 3 中的纯合 327G-A 转换，导致高度保守残基处的 arg77 至 gln（R77Q）取代。体外功能表达研究表明，R77Q 突变受体以正常亲和力结合 1,25-二羟基维生素 D3，但对核部分和异源 DNA 表现出较弱的亲和力。值得注意的是，在使用融合在 VDR 诱导型骨钙素基因启动子-增强子下游的氯霉素乙酰转移酶基因报告基因的共转染测定中，该蛋白质在促进转录方面没有活性。这些患者有北非血统。

.0005 维生素 D 依赖性佝偻病，2A 型
VDR，ARG47GLN
Takeda 等人（1989）描述了 2 名同胞，即表亲父母的孩子，患有维生素 D 依赖性佝偻病并伴有脱发（VDDR2A；277440）。Saijo 等人在这 2 名同胞和另一名 VDDR2A 患者中（1991）在 VDR 基因的外显子 3 中发现了 140G-A 转变，导致 2 个锌指之间 arg47 到 gln（R47Q）的取代。受影响的残基在所有类固醇激素受体中都是保守的。扩增DNA单链构象多态性分析证实，3例患者均为纯合子，1个家庭的父母均为杂合子携带者。

.0006 维生素 D 依赖性佝偻病，2A 型
VDR，GLN149TER
对于一名患有维生素 D 依赖性佝偻病 2A 型（VDDR2A；277440）的中东儿童，Kristjansson 等人（1993）在 VDR 基因中发现了 C 到 T 的转变，导致蛋白质铰链区发生 gln149 到 ter（Q149X）的取代。孩子是近亲父母所生。功能表达分析表明，Q149X 突变受体在低水平的维生素 D 下无法诱导骨钙素激素基因反应元件的转录。

.0007 维生素 D 依赖性佝偻病，2A 型
VDR，ARG271LEU
一名来自中东的男孩患有 2A 型维生素 D 依赖性佝偻病（VDDR2A; 277440），但毛发生长正常，该患者最初由 Fraher 等人报道（1986），克里斯蒂安森等人（1993）发现了 VDR 基因中的 G-T 颠换，导致受体的类固醇结合域中的 arg271-to-leu（R271L）取代。功能表达研究表明，尽管 R271L 突变在低水平维生素 D 下无法诱导骨钙素激素基因反应元件转录，但在维生素 D 浓度比野生型受体所需浓度高 1,000 倍的情况下，它显示出正常的转录反应。这表明精氨酸-271 直接影响 VDR 与其配体的亲和力，并且其转化为亮氨酸会使其与维生素 D 的亲和力降低 1,000 倍。

.0008 维生素 D 依赖性佝偻病，2A 型
VDR，GLY46ASP
在一名患有维生素 D 抗性佝偻病 2A 型（VDDR2A；277440）且有近亲父母的沙特阿拉伯儿童中，Lin 等人（1996）在 VDR 基因的外显子 2 中发现了 G 到 A 的转变，导致 gly46 到 asp（G46D）的取代。功能表达研究表明，突变受体对 1,25-（OH）2D3 显示出正常的结合亲和力，但对 DNA 结合的亲和力降低。在用高达 100 nmol/L 的 1,25-（OH）2D3 处理的细胞中，突变型 VDR 无法激活基因转录。因此，这种发生在受体 DNA 结合结构域的第一个锌指中的突变会阻断 1,25-（OH）2D3 的作用。

.0009 维生素 D 依赖性佝偻病，2A 型
VDR，HIS305GLN
范·马尔德赫姆等人（1996）报道了一名 8.5 岁的土耳其男孩，其父母是表亲，患有 3 种不同的疾病：先天性脂肪萎缩性糖尿病（269700）、持续性苗勒管（261550）和维生素 D 依赖性佝偻病 2A 型（VDDR2A; 277440）。在这个男孩中，马洛伊等人（1997）发现了 VDR 基因中的纯合突变，导致维生素 D 受体的配体结合域发生 his305 到 gln（H305Q）的取代。由于对 1,25（OH）2D3 的亲和力降低，该突变导致遗传性维生素 D 抵抗性佝偻病。这种疾病可以用极高剂量的激素有效治疗。正如 Van Maldergem 等人所描绘的那样（1996）在他们的图 2 中，患者没有脱发，但多毛，面部多毛症、黑棘皮症和腋窝厚皮症。

.0010 维生素 D 依赖性佝偻病，2A 型
VDR，ILE314SER
在一名患有维生素 D 依赖性佝偻病 2A 型（VDDR2A；277440）的患者中，Whitfield 等人（1996）发现了 VDR 基因中的一个突变，导致该蛋白的激素结合域中 ile314 被替换为 Ser（I314S）。该突变导致 VDR 的 1,25-（OH）2D3 依赖性反式激活减少，并损害异二聚体与类视黄醇 X 受体（RXR；参见 180247）的相互作用。然而，I314S突变受体的反式激活能力可以通过提供过量的1,25-（OH）2D3来部分恢复；临床上，患者对维生素 D 衍生物的药理剂量几乎完全反应。

.0011 维生素 D 依赖性佝偻病，2A 型
VDR，ARG391CYS
在一名患有维生素 D 依赖性佝偻病 2A 型（VDDR2A；277440）的患者中，Whitfield 等人（1996）发现了 VDR 基因中的一个突变，导致该蛋白的激素结合结构域中的 arg391 被替换为 cys（R391C）。该突变导致 VDR 的 1,25-（OH）2D3 依赖性反式激活减少，并损害异二聚体与类视黄醇 X 受体（RXR；参见 180247）的相互作用。患者对药物剂量的维生素 D 衍生物仅部分反应。

.0012 维生素 D 依赖性佝偻病，2A 型
VDR，ARG30TER
在来自巴西家庭的受影响患者中，患有 2A 型维生素 D 依赖性佝偻病并伴有脱发（VDDR2A；277440），Mechica 等人（1997）在 VDR 基因的外显子 2 中鉴定出纯合的 88C-T 转换，导致 DNA 结合结构域的第一个锌指中的 arg30-to-ter（R30X）取代，从而将 VDR 截断了 397 个残基。突变发生在 CpG 二核苷酸处。该男子是一名 12 岁男孩，由表亲父母所生，患有早发性佝偻病、全秃、抽搐、低钙血症、继发性甲状旁腺功能亢进和 1,25-二羟维生素 D3 血清水平升高。他的妹妹也在 1 个月大时出现了这种疾病的临床和生化特征，但在 4 岁时死亡。

朱等人（1998）描述了非近亲父母所生的具有 VDDR2A 的法裔加拿大男孩的 VDR cDNA 在核苷酸 218（与 Mechica 等人，1997 年引用的核苷酸 88 相反）处的 C 到 T 转变。单碱基取代将精氨酸（CGA）密码子更改为蛋白石终止密码子（TGA），导致 VDR 蛋白在第 30 个氨基酸处被截短。结果是 398 个氨基酸被截短，包括大部分锌指以及整个配体结合结构域。父母双方都是突变等位基因的杂合子。孩子出现早发性佝偻病、低钙血症、继发性甲状旁腺功能亢进、1,25-二羟基维生素 D 水平升高以及全秃（其他终止密码子称为琥珀色（TAG）和赭色（TAA）。参见 141900。

.0013 维生素 D 依赖性佝偻病，2A 型
VDR，1-BP DEL，366C
在一名患有维生素 D 依赖性佝偻病并伴有脱发的 2A 型患者（VDDR2A；277440）中，Miller 等人（2001）鉴定了 VDR 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 4 中的 1-bp 缺失（366delC），导致提前终止；外显子 8 中的 985G-A 转变，导致 glu329 到 lys（E329K; 601769.0014）替换。米勒等人（2001）将与该疾病相关的脱发描述为在临床和病理学上与伴有丘疹性病变的全身无毛症中所见的脱发没有区别（209500）。

.0014 维生素 D 依赖性佝偻病，2A 型
VDR，GLU329LYS
用于讨论 VDR 基因中的 glu329-to lys（E329K）突变，该突变在患有维生素 D 依赖性佝偻病并伴有脱发的 2A 型（VDDR2A；277440）患者中以复合杂合状态发现，由 Miller 等人提出（2001），参见 601769.0013。

.0015 维生素 D 依赖性佝偻病，2A 型
VDR，VAL346MET
对于一名患有脱发和皮肤丘疹、维生素 D 依赖性佝偻病和耳聋的 6 岁男孩（VDDR2A；277440），Arita 等人（2008）鉴定了 VDR 基因外显子 11 中 1036G-A 转变的纯合性，导致配体结合结构域中的保守残基处出现 val346-to-met（V346M）取代。该突变也以纯合性形式存在于 2 名受类似影响的同胞中，可从他们身上获得 DNA；未受影响的父母和 3 名未受影响的同胞的这种变化是杂合的，在 100 个种族匹配的对照染色体中未发现这种变化。