获得性肺泡蛋白沉积症

• PAP，获得性
• 肺泡脂蛋白沉积症，获得性
• 肺泡蛋白沉积症，自身免疫性

▼ 描述

肺泡蛋白沉积症是一种以肺泡内表面活性物质积聚为特征的病理实体。临床上有 3 种不同的形式：遗传性（通常是先天性）、继发性和获得性。获得性肺泡蛋白沉积症是最常见的形式，约占病例的 90%。诊断时的平均年龄为 39 ，72% 的病例与吸烟有关。估计发病率和患病率分别为每百万人 0.​​36 例和 3.70 例（Trapnell 等人，2003 年；Seymour 和 Presneill，2002 年）。

继发性肺泡蛋白沉积症的发生与功能障碍或肺泡巨噬细胞数量减少有关。此类病症包括一些血液癌症、药物免疫抑制、吸入无机粉尘或有毒烟雾以及某些感染。先天性肺泡蛋白沉积症是一种罕见、严重、常常致命的新生儿疾病，与肺表面活性剂代谢功能障碍有关，该功能障碍是由参与表面活性剂代谢的基因突变引起的（参见例如SMDP1，265120）（Trapnell等，2003）。

有关 CSF2RA（306250） 缺陷导致的先天性 PAP 的信息，请参阅 300770。

▼ 临床特征

获得性肺泡蛋白沉积症最初由 Rosen 等人描述（1958）。仅有极少数提及可能的家族发生（Seard 等，1970；Tsubura 等，1974；Webster 等，1980）。

该疾病的临床病程各不相同，大多数患者在成年时表现为进行性劳力性呼吸困难和咳嗽。不太常见的是，患者可能会出现发烧、胸痛或咯血，特别是在存在继发感染的情况下。50% 的患者出现吸气爆裂音，25% 的患者出现紫绀，较小比例的患者出现杵状指。胸部X光片显示双侧斑片状空腔疾病和毛玻璃样混浊，伴有小叶间隔和小叶内增厚，这种模式通常被称为“疯狂铺路”。肺活检显示保留的肺结构，肺泡充满颗粒状、嗜酸性 PAS 阳性物质和退化的巨噬细胞（Trapnell 等，2003）。

Arcasoy 和 Lanken（2002） 报道了一名 26 岁男性，患有干咳、劳力性呼吸困难、手足发绀，行走时脉搏血氧饱和度为 79%。胸部X光检查显示肺门周围“蝙蝠翼”分布的斑片状肺泡和间质疾病。高分辨率 CT 扫描显示，双侧空域存在广泛病变，受影响空域内出现“疯狂铺路”现象。肺功能测试显示限制性通气缺陷以及肺容量和弥散能力减少。肺活检显示肺泡充满无定形、颗粒状嗜酸性物质，并保留肺泡间隔结构，与肺泡蛋白沉积症一致。顺序双侧全肺灌洗导致临床和影像学改善。

内田等人（2007） 报道了 12 名 PAP 患者的详细临床特征。儿童（3 名患者）和成人（9 名患者）诊断时的平均年龄分别为 14 岁和 43 岁。患者要么出现隐匿性呼吸困难，要么出现持续异常的胸片提示肺炎，但对抗生素没有反应。9名成年人中有6人有吸烟史。可变特征包括杵状指和红细胞增多症。8 名患者患有机会性肺部感染，包括小行星诺卡氏菌（2 名患者）、鸟分枝杆菌复合体（3 名患者）和结核分枝杆菌（1 名患者）。所有患者的血清粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF、CSF2；138960）自身抗体均显着升高。全肺灌洗使所有病例的临床症状均得到显着改善。

▼ 发病机制

获得性肺泡蛋白沉积症实际上总是归因于中和 GMCSF 自身抗体，该抗体阻止 GMCSF 与肺泡巨噬细胞上的 GMCSF 受体结合（Doerschuk，2007）。Stanley等人首先提出了肺泡蛋白沉积症是由于GMCSF受体信号传导无效所致的假说（1994） 和德拉诺夫等人（1994），他同时报道了 GMCSF 基因的两个等位基因均被禁用的小鼠。这些 Gmcsf -/- 小鼠具有显着的肺部病理特征，与肺泡蛋白沉积症患者非常相似，表明 GMCSF 与其受体结合引发的细胞内信号传导对于肺表面活性物质稳态至关重要。

在细胞研究中，Uchida 等人（2007） 发现 PAP 患者的中性粒细胞功能受损。尽管 PAP 中性粒细胞具有正常的超微结构和分化标志物，但与对照细胞相比，它们在基线时甚至在对 GMCSF 给药的反应中显示出受损的基础功能和抗菌功能。研究结果支持了之前的观察结果，即一些 PAP 患者具有全身性机会性感染倾向。