枕角综合征

枕角综合征（OHS）是一种罕见的结缔组织疾病，其特征是皮肤弹性过大且易碎，疝气，膀胱憩室，关节过度伸展，静脉曲张和多个骨骼异常。该疾病有时伴有轻度的神经系统损害，枕骨的骨异常是其共同特征，因此得名（Das等人，1995）。

枕角综合征（OHS）是由Xq21染色体上的ATP7A基因（300011）突变引起的。Menkes综合征（309400）由同一基因的突变引起。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Lazoff等（1975）描述了一个11岁的男性和2个产妇叔叔的不寻常综合征。放射状可证实在骨盆大孔的两侧对称分布并指向刺的骨“角”。其他特征还包括终身频繁的大便稀少，梗阻性尿病（需要在1个叔回肠环转移）和轻度智力低下。有人怀疑通过外祖父的亲戚有相同的状况（由于缺乏合作而无法确定），这意味着不能排除外显率降低的常染色体显性遗传。

拜尔斯等（1976）发现在一个明显的X连锁角质松弛的家庭中，受影响的男性缺乏赖氨酰氧化酶。观察到三只受影响的雄性，每一个都是通过雌性连接的不同同胞关系，这些雌性在儿童时期表现出关节松弛，但已超过了它。描述了典型的角质层松弛的鼻钩和长骨。在1例中，眼底和腹部的骨肉足够严重，出生后不久就需要进行手术修复。由于膀胱多发性憩室引起的尿路反复感染，两个表亲被送医。

MacFarlane等（1980年）描述了2个与X连锁症有关的亲属，通常看起来属于Ehlers-Danlos类别，但具有一些不寻常的特征，例如膀胱憩室，膀胱颈阻塞，明显的静脉曲张以及通过X射线检查的枕骨角，短的宽锁骨和融合的腕骨。Hall（1980）发现孩子们与Byers等人一起学习（1976年）也有枕角，也存在腹泻，这是MacFarlane家人发现的特征。因此，这些可能是同一疾病。研究患病者的年龄可能是确定该疾病是否被标记为角质松弛或EDS的因素。铜蓝蛋白含量低（117700）和血清铜在这些情况下被发现，这表明，与Menkes综合征一样，它可能是铜代谢异常，而不是赖氨酰氧化酶的主要缺陷。

Hollister（1981）指出患者表现出手指关节活动过度，但肘关节伸展受限。

Kuivaniemi等（1982年）研究了2个患有膀胱憩室，腹股沟疝，轻微的皮肤松弛和过度伸展以及骨骼异常（包括枕骨外翻）的兄弟。在培养的皮肤成纤维细胞的培养基中，赖氨酰氧化酶活性低，并且减少了新合成的胶原向不溶形式的转化。培养的皮肤成纤维细胞中的铜浓度明显升高，但血清和头发中的铜浓度降低。血清铜蓝蛋白水平低。

Kaitila等（1982）提出这种疾病可能是Menkes疾病的等位基因。

Peltonen等（1983）在培养的13名Menkes综合征患者和2例OHS患者（后来称为EDS IX）的成纤维细胞中发现了铜和胶原蛋白代谢的许多相似异常。在这两种疾病中，成纤维细胞均显着增加了铜含量和（64）Cu的掺入速率，并且积累在金属硫蛋白或金属硫蛋白样蛋白中，如先前为Menkes细胞所建立的那样。组织化学染色显示，铜在两种细胞类型中均匀分布在整个细胞质中，该位置与金属硫蛋白中的积累一致。两种成纤维细胞均显示出极低的赖氨酰氧化酶活性和新合成胶原蛋白的可提取性增加，但细胞活力，复制率，脯氨酰4-羟化酶活性或胶原蛋白合成率均未异常。一名EDS IX患者的皮肤活检标本在赖氨酰氧化酶活性和胶原蛋白提取能力方面表现出相同的异常。EDS IX患者母亲的成纤维细胞显示（64）Cu掺入增加。

Das等人以明确的方式证明了枕角综合征和Menkes综合征的化感（1995年），他确定了在Menkes综合征中突变的铜转运ATPase突变的半合性。小鼠中一种轻度斑驳的突变体，“斑点”，象征Mo-blo，表现出结缔组织异常，让人联想到OHS患者，包括皮肤和骨骼异常异常。在斑点斑斑的男性中，后腿偶尔会变形，触须在出生时会扭结，皮肤胶原蛋白和主动脉弹性蛋白的交联是有缺陷的，并且死亡通常是由主动脉破裂导致的。Das等（1995）在斑点小鼠和枕角综合征病例中发现了类似的剪接突变。Das等（1995）报告了2例OHS患者，每个患者的ATP7A基因缺失1个外显子。一个缺失是由跳过的外显子的剪接受体位点5 -prime的-4位置的A到G过渡引起的，另一种缺失是由+5剪接供体的G到A过渡引起的被跳过的外显子后面的位点。首例患者于14岁时就诊于遗传学诊所，以评估肌肉骨骼异常和膀胱复发性破裂。在新生儿期，观察到轻度肌张力低下，并在X光片上观察到颅骨轮廓异常和and骨。已经进行了许多整形外科手术，包括截骨术以矫正腿和治疗多处压缩性椎骨骨折。复发性膀胱破裂，膀胱憩室，水泡钙结石，以及张力性膀胱需要间歇性导尿。体格检查显示为多头畸形，突出且简单的耳朵，睑裂向下倾斜，双侧上睑下垂，牙齿拥挤，肉眼可见，角质层松弛和肌肉消瘦。神经系统状态（包括认知）正常。血清铜蓝蛋白略低。射线照片显示骨质减少，radial骨头脱位和枕骨特征性角。成纤维细胞中放射性铜的积累增加。第二名患者在15岁时就诊于医学遗传学诊所，当时他因外翻足和髋关节畸形而被轮椅束缚。他智障。皮肤的鹅卵石外观在肘部具有超弹性，并且没有皮肤脆性。指间关节松弛，肘部和膝关节挛缩。血清铜蓝蛋白和铜含量测定正常。射线照相显示双侧枕角。证实膀胱大憩室。骨骼的X线照片显示骨质疏松症，手腕融合异常以及radius骨和尺骨的异常增生，with骨的肘部脱位。

人格特征表明，枕角综合征的结局超出结缔组织。与Menkes病患者不同，大多数OHS患者患有轻度智力障碍。Wakai等（1993）描述了第一例日本病例，该病例是一名34岁的男子，他自小就患有精神运动发育迟缓和癫痫发作。在研究时，除了特征性的面部特征，皮肤的超弹性和关节半脱位以外，他还患有严重的智力障碍和全身性肌肉萎缩。实验室研究表明，血清铜和铜蓝蛋白水平低，肠内对铜的吸收不足。影像学检查显示枕骨外生糖，膀胱憩室，外周静脉曲折和骨质疏松。皮肤中的赖氨酰氧化酶活性降低。

Tsukahara等（1994年）描述了一个18岁的日本男孩的OHS。除双侧枕骨外生外，放射学特征还包括下颌角突出，锁骨短而宽，远端呈“锤形”，长骨的皮质薄而钙化不足，Hamate和头状骨头之间以及多或少的多角形骨头之间的合并。和Coxa Valga。自出生以来，患者患有慢性腹泻（每天5-10次），对止泻药无反应。Tsukahara等（1994年）发现了总共21例患者的报告，均为男性。在某些患者的母亲或姨妈中描述了轻度的表现（Herman等，1992）。

在对来自EDS IX患者的培养细胞的研究中，Kuivaniemi等人（1985）不能证明有大量铜缺乏的，催化失活的赖氨酰氧化酶蛋白分泌到培养基中或细胞中。尽管不能排除突变蛋白的快速降解，但作者赞成赖氨酰氧化酶蛋白的合成受到损害的想法。Levinson等（Vulpe et al（1993））发现铜转运ATPase基因的表达显着降低（1993年）在从2个与X连锁角质疏松症无关的男性成纤维细胞中提取的RNA的Northern印迹中，将Mc1命名为Menkes疾病的候选基因。

布莱克斯顿等（1987年）研究了处于杂合风险的雌性中的铜储存和铜保留。在一名患病男性的母亲中，他们在皮肤成纤维细胞中发现了总铜含量和正常值之外的铜保留值。先证者姐妹的发现表明她是纯合子正常的。

Khakoo等（1997）报道了2个在表型上相似的原发性角质松弛与赖氨酰氧化酶缺乏有关的患者。先前关于先天性皮肤松弛的报道主要涉及该疾病的X连锁形式，其特征在于典型的枕骨骨突和铜代谢异常。Khakoo等报道的2例患者（1997）无枕骨突出，铜代谢正常。此外，它们显示出骨，并且遗传的家族模式被认为与常染色体隐性遗传疾病一致。第一个男孩在报告时只有15，出生时具有异常透明的皱纹皮肤，明显的静脉，普遍的关节松弛和鼻钩。3个月大时修复了较大的脐疝。通过对培养的成纤维细胞的研究证明了赖氨酰氧化酶缺乏。一致地注意到皮肤松弛，全身关节松弛和巩膜发蓝。耳朵大，有突出的裂片。在10岁时，皮肤变厚了，没有残留的半透明性。在lamddoid缝线中显示出蠕虫骨，并且发现了腰椎骨质疏松症。母亲的 赖氨酰氧化酶水平约为正常水平的一半。第二个男孩是巴基斯坦籍的表兄弟姐妹的父母。出生时皮肤再次松弛，鼻子钩住，手和脚的关节活动过度，在羊羔缝合线中显示出蠕虫骨头。左髋骨无法复位。测得的赖氨酰氧化酶活性为正常值的20％。2岁时，由于膀胱输尿管梗阻导致双侧严重输尿管积水和肾积水，患者急性肾衰竭。膀胱无张力也存在。耳朵很大，腰椎的X光片显示骨质疏松。该男孩在报告时只有5，也有双侧可脱位的肩膀。第二个男孩是巴基斯坦籍的表兄弟姐妹的父母。出生时皮肤再次松弛，鼻子钩住，手和脚的关节活动过度，在羊羔缝合线中显示出蠕虫骨头。左髋骨无法复位。测得的赖氨酰氧化酶活性为正常值的20％。2岁时，由于膀胱输尿管梗阻导致双侧严重输尿管积水和肾积水，该患者发展为急性肾衰竭。膀胱无张力也存在。耳朵很大，腰椎的X光片显示骨质疏松。该男孩在报告时只有5，也有双侧可脱位的肩膀。第二个男孩是巴基斯坦籍的表兄弟姐妹的父母。出生时皮肤再次松弛，鼻子钩住，手和脚的关节活动过度，在羊羔缝合线中显示出蠕虫骨头。左髋关节无法复位。测得的赖氨酰氧化酶活性为正常值的20％。2岁时，由于膀胱输尿管梗阻导致双侧严重输尿管积水和肾积水，该患者发展为急性肾衰竭。膀胱无张力也存在。耳朵很大，腰椎的X光片显示骨质疏松。该男孩在报告时只有5，也有双侧可脱位的肩膀。在lamddoid缝线中显示出骨和骨。左髋关节无法复位。测得的赖氨酰氧化酶活性为正常值的20％。2岁时，由于膀胱输尿管阻塞导致双侧严重输尿管和肾积水，该患者发展为急性肾功能衰竭。膀胱无张力也存在。耳朵很大，腰椎的X光片显示骨质疏松。该男孩在报告时只有5，也有双侧可脱位的肩膀。在lamddoid缝线中显示出骨和骨。左髋关节无法复位。测得的赖氨酰氧化酶活性为正常值的20％。2岁时，由于膀胱输尿管梗阻导致双侧严重输尿管积水和肾积水，该患者发展为急性肾衰竭。膀胱无张力也存在。耳朵很大，腰椎的X光片显示骨质疏松。该男孩在报告时只有5，也有双侧可脱位的肩膀。膀胱无张力也存在。耳朵很大，腰椎的X光片显示骨质疏松。该男孩在报告时只有5，也有双侧可脱位的肩膀。膀胱无张力也存在。耳朵很大，腰椎的X光片显示骨质疏松。该男孩在报告时只有5，也有双侧可脱位的肩膀。

唐等（2006年）描述了2个患有枕角综合征的兄弟。先证者在4岁时双侧有枕角，短的宽锁骨，宽而扁平的骨和，骨头脱位。两兄弟都有膝外翻；先证者需要双侧胫骨截骨术。两兄弟的头发都很粗糙，皮肤有高弹性，但没有畸形的面部特征。这位母亲患有儿子的突变，年幼时患有马蹄尺，需要多次手术。她的头发较粗，掌指和指间关节有轻度的过度伸展，这在她的儿子中很明显。

▼ 分子遗传学
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Kaler等（1994）报道了一个15岁的OHS男性，在MNK基因座2642碱基上有一个由A到G的变化，预测在核苷酸833的丝氨酸被中性甘氨酸取代。实际上，这种突变在-2外显子上发生。剪接供体位点的位置引起外显子跳跃和隐性剪接受体位点的激活（300011.0002）。作者认为，维持某些正常剪接可以解释该患者的相对较轻的表型。

在OHS患者中，Levinson等人（1996年）确定了一个涉及MNK基因上游调控元件的98 bp缺失。参见300011。

唐等（2006年）描述了两个枕角综合征兄弟，他们的错义突变（N1304S；300011.0013）具有33％的残留铜转运活性。血清铜水平低，铜蓝蛋白处于正常低端。

▼ 命名法
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MacFarlane等（1980年）建议命名为IX型Ehlers-Danlos综合征。在Beighton（1986）在柏林召集的一个研讨会上，有人建议将这种疾病从Ehlers-Danlos类别中删除（EDS IX编号已淘汰，MPS V和凝血因子IV则已淘汰），而被归类为铜代谢缺陷导致结缔组织继发性变化的疾病。