胆汁淤积，进行性家族性肝内胆汁淤积，4; PFIC4

进行性家族性肝内胆汁淤积 4（PFIC4） 是由染色体 9q21 上的 TJP2 基因（607709） 纯合或复合杂合突变引起的。

有关进行性家族性肝内胆汁淤积的表型描述和遗传异质性的讨论，请参见 PFIC1（211600）。

▼ 临床特征

萨姆布罗塔等人（2014）报道了来自8个家庭的12名儿童早期发病的严重进行性肝病患者。 一名儿童在 13 个月大时死亡，9 名患者需要进行肝移植，2 名患者分别在 4 岁时和 7 岁时出现稳定的肝病并伴有轻度门静脉高压。 实验室研究显示 GGT 水平正常或轻度升高。 没有提供额外的临床细节。 大多数家庭都是近亲结婚。

周等人（2015） 报道了 2 名 PFIC4 患者发展为肝细胞癌（HCC）。 第一个患者是一名 26 个月大的白人女性，患有新生儿间歇性黄疸，GGT 正常。 她出现急性肝功能衰竭。 CT 扫描显示无数清晰的肝脏肿块。 血清甲胎蛋白（AFP；104150）为 171,000 ng/mL，肝活检发现慢性胆汁淤积性肝炎伴肝硬化的中分化 HCC。 患者入院3周后死亡。 尸检证实为多灶性肝癌。 第二位患者是一名 6 个月大的白人男性，因推测胆道闭锁而进行肝门肠造口术后出现持续性胆汁淤积，GGT 接近正常。 黄疸在 19 个月时消退，但右肝叶病变不断扩大，血清 AFP 升高，促使 2 岁时进行肝移植。 移植的肝脏出现肝硬化，有多个胆汁淤积结节和一个包膜完好的 2 厘米肿瘤，广泛表达 AFP 和磷脂酰肌醇蛋白聚糖 3（300037）； 发现了分化良好的 HCC 的中心区域。 移植2年后，患者状况良好。 周等人（2015） 得出的结论是，TJP2 突变导致进行性肝内胆汁淤积，可能在儿童早期易患肝细胞癌，需要密切监测和早期肝移植。

▼ 遗传

Sambrotta 等人报道的 PFIC4 在家庭中的遗传模式（2014） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Sambrotta 等人对来自 8 个家族的 12 名进行性家族性肝内胆汁淤积症患者进行了研究-4（2014） 鉴定了 TJP2 基因中的纯合突变（参见例如 607709.0002-607709.0005）。 这些突变是通过全外显子组测序和已知与胆汁淤积相关的基因的靶向测序相结合来鉴定的。 预计所有突变都会废除蛋白质翻译，与功能完全丧失一致。 几名患者的肝活检组织显示缺乏 TJP2 蛋白表达。 尽管蛋白质水平正常，但患者肝组织中紧密连接处的 CLDN1（603718） 定位减少； 这些发现表明在 TJP2 缺失的情况下 CLDN1 定位异常。 CLDN2（300520） 的表达和定位正常。 透射电镜显示，肝组织中相邻肝细胞与胆小管之间的紧密连接被拉长，并且缺乏闭塞带最致密的部分。 萨姆布罗塔等人（2014） 指出，小鼠中 Zo2 的纯合性缺失是胚胎致死的（Xu et al., 2008），表明种间差异，并得出结论，人类中缺乏冗余必须仅限于肝脏。

周等人（2015）报道了 2 名 PFIC4 患者发展为肝细胞癌。 一种是 TJP2 突变的复合杂合子（参见 615878.0006）； 另一个是移码突变纯合子（615878.0008）。