检查点激酶 2; CHEK2

• 检查点激酶 2，S. Pombe，同源物
• CHK2
• RAD53，S. Cerevisiae，同源物；RAD53
• CDS1，S. Pombe，同系物

HGNC 批准的基因符号：CHEK2

细胞遗传学位置：22q12.1 基因组坐标（GRCh38）：22:28,687,742-28,741,865（来自 NCBI）

▼ 描述

CHK2 是一种因 DNA 损伤而被激活的蛋白激酶，参与细胞周期停滞。

▼ 克隆与表达

为了应对 DNA 损伤和复制阻断，细胞通过控制关键的细胞周期调节因子来阻止细胞周期的进展。为了研究检查点保护，Matsuoka 等人（1998） 使用 PCR 和数据库分析来鉴定 CHK2，即酿酒酵母 Rad53 和粟酒裂殖酵母 cds1+ 的哺乳动物同源物，是 DNA 损伤和复制检查点所需的蛋白激酶。最长的人类 cDNA 编码一个 543 个氨基酸的蛋白质，与小鼠 Chk2 具有 83% 的同一性，与果蝇 Dmnk 具有 34% 的同一性，Dmnk 是一种在卵巢中高度表达的蛋白质，已被认为在减数分裂中具有功能。人类 CHK2 蛋白与 Rad53 具有 26% 的同一性，与 cds1+ 具有 26% 的同一性。序列分析揭示了单个叉头相关（FHA） 结构域，一个由 60 个氨基酸组成的蛋白质相互作用结构域，对于响应 DNA 损伤而激活至关重要，该结构域在 Rad53/cds1+ 激酶家族中是保守的。CHK2 具有富含 SQ 和 TQ 氨基酸对的潜在调控区域。Northern 印迹分析显示，少量 CHK2 mRNA 在人类睾丸、脾脏、结肠和外周血白细胞中广泛表达，但表达量较大。CHK2 补充了 Rad53 缺失的致死性。

布拉西纳等人（1999） 和Chaturvedi 等人（1999） 孤立鉴定了 CHK2。

▼ 基因功能

Matsuoka 等人（1998） 证明 CHK2 响应复制阻断和 DNA 损伤而快速磷酸化和激活。对 DNA 损伤的反应以 ATM（参见 607585）依赖性方式发生。在体外，CHK2 在丝氨酸 216 上磷酸化 CDC25C（157680），该位点已知参与 CDC25C 的负调节。这与蛋白激酶 CHK1（603078） 磷酸化的位点相同，这表明，为了响应 DNA 损伤和 DNA 复制应激，CHK1 和 CHK2 可能会磷酸化 CDC25C 以阻止进入有丝分裂。

布朗等人（1999） 将 CHK2 称为人类 CDS1。针对 CHK2 的亲和纯化抗体可识别 293 细胞中的内源 65-kD 蛋白以及用编码未标记 CHK2 的质粒转染的细胞中的 65-kD 蛋白。当通过免疫印迹分析多个人体组织时，仅在睾丸中检测到 CHK2 蛋白。布朗等人（1999）发现CHK2被磷酸化修饰并响应电离辐射而被激活，并且也响应于羟基脲处理而被修饰。电离辐射后 CHK2 修饰需要功能性 ATM 蛋白，但羟基脲处理后则不需要。与其对应的裂殖酵母一样，CHK2 磷酸化 CDC25C 以促进 14-3-3 蛋白的结合（参见 113508）。这些发现表明 CHK2 的检查点功能在酵母和哺乳动物中是保守的。

切哈布等人（2000） 在人类细胞中表达 CHK2 并分析其细胞周期概况。野生型但并非催化失活，CHK2 在 DNA 损伤后导致 G1 期停滞。显性失活 p53（TP53; 191170） 突变体的共转染抑制了该停滞，表明 CHK2 作用于 p53 的上游。在体外，CHK2 在丝氨酸 20 上磷酸化 p53，并解离 p53 与 MDM2（164785） 的预先形成的复合物，MDM2 是一种靶向 p53 降解的蛋白质。在体内，野生型 CHK2 的异位表达导致 DNA 损伤后 p53 稳定性增强，而显性失活 CHK2 突变体的表达消除了 p53 在丝氨酸 20 上的磷酸化和 p53 稳定性。因此，响应 DNA 损伤，CHK2 稳定 p53 肿瘤抑制蛋白，导致细胞周期停滞在 G1 期。

李等人（2000） 报道 CHK2 通过磷酸化 BRCA1 的丝氨酸 988 来调节 DNA 损伤后的 BRCA1（113705） 功能。李等人（2000） 证明 CHK2 和 BRCA1 在离散的核灶内相互作用并共定位，但在伽马射线照射后分离。BRCA1 在丝氨酸 988 处的磷酸化是 BRCA1 从 CHK2 中释放所必需的。这种磷酸化对于 BRCA1 突变细胞系 HCC1937 中 DNA 损伤后恢复存活的能力也很重要。

当暴露于电离辐射时，真核细胞会激活检查点通路以延迟细胞周期的进展。电离辐射引起的 S 期检查点的缺陷会导致“抗辐射 DNA 合成”，这种现象已在患有共济失调毛细血管扩张症的癌症易感患者中发现。CDC25A 磷酸酶（116947） 激活 DNA 合成所需的细胞周期蛋白依赖性激酶 2（CDK2；116953），但会因 DNA 损伤或复制停滞而降解。法尔克等人（2001） 报道了 ATM、检查点信号激酶 CHK2 和 CDC25A 之间的功能联系，并暗示这种机制在控制 S 期检查点中。法尔克等人（2001） 表明电离辐射诱导的 CDC25A 破坏需要 ATM 和 CHK2 介导的 CDC25A 在丝氨酸 123 上的磷酸化。电离辐射引起的 CDC25A 蛋白丢失会阻止 CDK2 去磷酸化，并导致 DNA 复制短暂受阻。法尔克等人（2001） 还表明，肿瘤相关的 CHK2 等位基因不能结合或磷酸化 CDC25A，并且表达这些 CHK2 等位基因、升高的 CDC25A 或无法进行抑制性磷酸化的 CDK2 突变体（CDK2AF） 的细胞在受到辐射时无法抑制 DNA 合成。法尔克等人（2001） 得出结论，他们的结果支持 CHK2 作为候选肿瘤抑制因子，并确定 ATM-CHK2--CDC25A--CDK2 途径作为基因组完整性检查点，可防止抗辐射 DNA 合成（2001） 还表明，肿瘤相关的 CHK2 等位基因不能结合或磷酸化 CDC25A，并且表达这些 CHK2 等位基因、升高的 CDC25A 或无法进行抑制性磷酸化的 CDK2 突变体（CDK2AF） 的细胞在受到辐射时无法抑制 DNA 合成。法尔克等人（2001） 得出结论，他们的结果支持 CHK2 作为候选肿瘤抑制因子，并确定 ATM-CHK2--CDC25A--CDK2 途径作为基因组完整性检查点，可防止抗辐射 DNA 合成（2001） 还表明，肿瘤相关的 CHK2 等位基因不能结合或磷酸化 CDC25A，并且表达这些 CHK2 等位基因、升高的 CDC25A 或无法进行抑制性磷酸化的 CDK2 突变体（CDK2AF） 的细胞在受到辐射时无法抑制 DNA 合成。法尔克等人（2001） 得出结论，他们的结果支持 CHK2 作为候选肿瘤抑制因子，并确定 ATM-CHK2--CDC25A--CDK2 途径作为基因组完整性检查点，可防止抗辐射 DNA 合成。

法尔克等人（2002） 证明，实验性阻断 NBS1（602667）-MRE11（600814） 功能或 CHK2 触发事件会导致人类细胞出现部分抗辐射 DNA 合成表型。相比之下，同时干扰NBS1-MRE11和CHK2-CDC25A-CDK2途径可以完全消除电离辐射诱导的DNA合成抑制，从而产生类似于ATM缺陷引起的完全抗辐射DNA合成。此外，在正常或NBS1/MRE11缺陷细胞受到辐射时，CDK2依赖性地将CDC45（603465）装载到复制起点上，这是招募DNA聚合酶的先决条件，但在照射正常或NBS1/MRE11缺陷细胞时，会被阻止，但ATM缺陷细胞不会。法尔克等人（2002） 得出的结论是，为了响应电离辐射，

Ahn 等人通过用携带各种结构域或点突变的 CHEK2 转染人胚胎肾和腺癌细胞（2002） 证明 ATM 对 thr68 的磷酸化通过一个 CHEK2 分子中的 thr68 磷酸化区域与另一个分子的未磷酸化 FHA 结构域的结合促进了 CHEK2 的寡聚化。CHEK2 还磷酸化其自身的 FHA 结构域，这种修饰降低了其与 thr68 磷酸化 CHEK2 的亲和力。安等人（2002） 得出结论，CHEK2 的寡聚化提高了反式自磷酸化的效率，导致活性 CHEK2 单体的释放，从而继续在受辐射的细胞中加强检查点控制。

洛佩斯等人（2001） 使用二维凝胶型技术来检查酿酒酵母中对羟基脲诱导的复制阻断的复制中间体。他们表明，羟基脲处理的 Rad53 突变体在复制叉处积累了不寻常的 DNA 结构。这些异常分子在羟基脲阻断恢复过程中的持续存在与 Rad53 无法去磷酸化相关。此外，Rad53 需要在区块期间正确维护稳定的复制分叉。洛佩斯等人（2001） 提出 Rad53 可以防止复制暂停时分叉崩溃。

为了描述酿酒酵母中控制复制叉完整性的机制，Sogo 等人（2002） 使用电子显微镜分析了响应复制块而形成的复制中间体。在分叉处，野生型细胞积累了短单链区域，这可能导致检查点激活，而 Rad53 突变体则表现出广泛的单链间隙和半复制中间体，与滞后链合成缺陷一致。此外，Rad53突变细胞通过叉反转积累霍利迪连接体。崇光等人（2002）推测，在检查点突变体中，由于复制不协调，异常复制中间体开始形成，并通过非预定重组途径进一步加工，导致基因组不稳定。

杨等人（2002） 确定 PML（102578） 和 CHEK2 在对几种人类细胞系进行伽马射线照射后介导不依赖于 p53 的细胞凋亡。内源性 CHEK2 在 PML 核体内结合 PML。伽马射线照射后，CHEK2 磷酸化 Ser117 上的 PML，导致 2 种蛋白质解离。杨等人（2002） 得出结论，伽马射线照射诱导细胞凋亡的途径利用了 ATM、CHEK2 和 PML。

巴特科娃等人（2005） 表明，在来自膀胱、乳腺、肺和结肠等不同阶段的人类肿瘤的临床标本中，早期前体病变，而不是正常组织，通常表达激活的 DNA 损伤反应的标记。其中包括磷酸化激酶 ATM（607585） 和 CHK2 以及磷酸化组蛋白 H2AX（601772） 和 p53（191170）。当表达解除 DNA 复制调节的不同癌基因时，培养细胞中也会诱导类似的检查点反应。结合遗传分析，包括对等位基因失衡的全基因组评估，Bartkova 等人（2005） 得出结论，在肿瘤发生的早期（在基因组不稳定和恶性转化之前），人类细胞激活 ATR/ATM 调节的 DNA 损伤反应网络，从而延迟或预防癌症。损害这个检查点的突变，

戈尔古利斯等人（2005） 分析了一组人类肺增生，所有这些都保留了野生型 p53 基因，并且没有明显染色体不稳定的迹象，并发现了 DNA 损伤反应的迹象，包括组蛋白 H2AX 和 CHK2 磷酸化、p53 积累、p53 结合蛋白 1（53BP1; 605230） 的局部染色和细胞凋亡。癌症的进展与 p53 或 53BP1 失活以及细胞凋亡减少有关。在发育不良痣和人类皮肤异种移植物中也观察到了 DNA 损伤反应，其中增生是由生长因子的过度表达引起的。肺部和实验诱导的皮肤增生在 DNA 复制受到损害时容易形成 DNA 双链断裂的位点（常见的脆弱位点）均表现出等位基因不平衡。戈尔古利斯等人（2005）提出，

普雷盖罗等人（2006） 发现脉孢菌检查点激酶 2（称为 Prd4）受生物钟调节，并且反过来，Prd4 与生物钟成分 Frq 发生物理相互作用，促进其磷酸化。DNA 损伤剂可以根据一天中的时间来重置时钟，而这种重置取决于 Prd4。因此，Pregueiro 等人（2006） 得出的结论是，Prd4（神经孢子菌 Chk2）识别了一种从昼夜节律输出到输入和细胞周期有条件反馈的分子链接。

詹森等人（2011） 证明染色体分离错误也会导致染色体结构畸变。错误分离的染色体在胞质分裂过程中经常受到损坏，从而在涉及 ATM（607585）、CHK2 和 p53 的各个子细胞中触发 DNA 双链断裂反应。詹森等人（2011）表明这些双链断裂会导致子细胞中不平衡的易位。詹森等人（2011） 得出的结论是，他们的数据表明分离错误可能导致易位，并为全染色体不稳定性在肿瘤发生中的作用提供了见解。

Bolcun-Filas 等人（2014）报道Chek2对于剔除带有未修复减数分裂或诱导DNA双链断裂的小鼠卵母细胞至关重要。由减数分裂重组突变或辐射引起的女性不孕症可通过 Chek2 突变逆转。减数分裂编程和诱导的双链断裂都会触发 Tp53（191170） 和 Tp63（603273） 的 Chek2 依赖性激活，从而影响卵母细胞消除。Bolcun-Filas 等人（2014） 得出结论，这些数据确定了 CHEK2 对于女性减数分裂中 DNA 损伤监测至关重要，并表明卵母细胞双链断裂损伤反应主要涉及一个通路层次结构，其中 ATR（601215） 向 CHEK2 发出信号，然后激活 TP53 和 TP63。

▼ 分子遗传学

Bell 等人（1999） 在 Li-Fraumeni 综合征 2 患者中发现了 CHK2 杂合种系突变（609265）。贝尔等人（1999） 提出 CHK2 是一种肿瘤抑制基因，导致肉瘤、乳腺癌和脑肿瘤的易感性，他们的观察结果提供了 p53（191170） 失活在人类癌症中的核心作用与酵母中明确的 G2 检查点之间的联系。

瓦特里斯托等人（2001） 分析了 44 个患有 Li-Fraumeni 综合征、Li-Fraumeni 样综合征（参见 151623）或提示 Li-Fraumeni 综合征的表型的芬兰家庭的 CHK1（603078）、CHK2 和 p53 基因突变。在 7 个家族中观察到 5 种不同的致病突变：4 种位于 p53 基因，1 种位于 CHK2 基因。CHK2突变发生在2个家族中，与Bell等报道的相同（1999）：1100delC（604373.0001）。这些家族起源于芬兰的不同地区，不知道它们之间是否有关联，并且分离出不同的 22 号染色体单倍型。因此，1100delC显然是一种致病突变，并且代表了CHK2基因中的突变热点。由于缺乏肉瘤或儿童期癌症，这两个家族的表型被认为是非典型的。相比之下，贝尔等人报道的具有这种突变的家族（1999）有经典的 LFS。

井野等人（2000） 得出结论，CHK2 基因不是恶性神经胶质瘤中体细胞失活的目标。

贝尔等人（1999） 在结肠癌（114500） 细胞系中，鉴定了 CHK2 基因第 433 位核苷酸处的 C 到 T 转变，导致密码子 145（R145W） 处精氨酸替换为色氨酸。

李等人（2001） 证明了散发性结肠癌细胞系中 CHEK2 的两个等位基因的失活突变；2 个突变是 A247D 和 R145W（604373.0003）。

由于在一些 Li-Fraumeni 癌症综合征家族中发现了遗传性 CHK2 突变，Miller 等人（2002） 研究了 CHK2 突变在散发性癌症中的作用。他们在 57 种骨肉瘤（259500） 中的 4 种、20 种卵巢癌中的 1 种和 35 种非小细胞肺癌中的 1 种中发现了影响叉头和激酶结构域的错义突变。CHK2 基因突变的发现与骨肉瘤是 Li-Fraumeni 综合征的定义性肿瘤一致。散发性癌症中 CHK2 突变的发生强调了应激途径的重要性，其中包括 TP53。

BRCA1（113705） 和 BRCA2（600185） 突变会导致乳腺癌和卵巢癌的高风险，但仅占乳腺癌易感性的一小部分。为了寻找导致乳腺癌易感性的其他基因，Meijers-Heijboer 等人（2002） 分析了 CHEK2 基因，该基因被认为是一个可能的候选基因，因为它编码一种细胞周期检查点激酶，该激酶参与涉及 BRCA1 和 p53 的 DNA 修复过程。他们发现，CHEK21100delC（604373.0001）（一种消除激酶活性的截短变体）在健康个体中的频率为 1.1%，在来自 718 个不携带 BRCA1 或 BRCA2 突变的家族的乳腺癌个体中的频率为 5.1%，其中 13.5% 来自男性乳腺癌家族的个体。他们估计，CHEK21100delC 变异会导致女性患乳腺癌的风险增加约 2 倍，男性患乳腺癌的风险增加约 10 倍。相比之下，该变异不会增加 BRCA1 或 BRCA2 突变携带者的癌症风险。这表明，CHEK2 突变携带者乳腺癌风险升高的生物学机制已经在 BRCA1 或 BRCA2 突变携带者中被颠覆，这与编码蛋白参与同一途径一致。

在 578 名前列腺癌男性（176807） 中，Dong 等人（2003） 发现了 28 个（4.8%） 种系 CHEK2 突变，其中 16 个是独特的。对 149 个家族性前列腺癌家族中的 CHEK2 突变进行额外筛查，发现 9 个家族中有 11 个突变（5 个独特），其中包括 2 个移码突变和 3 个错义突变。在散发性和家族性病例中发现的 18 种独特的 CHEK2 突变中，有 16 种在 423 名未受影响的男性中未检测到，这表明 CHEK2 突变在前列腺癌发展中具有病理作用。对 2 种移码突变的分析显示，其中一种突变存在异常剪接，而两种突变中的 CHEK2 蛋白水平均显着降低。

吴等人（2006） 提出的证据表明，在前列腺癌中发现的种系和体细胞 CHEK2 突变可能通过减少 DNA 损伤和/或致癌应激反应下的 CHEK2 激活来促进前列腺癌的发展。

为了研究 CHEK2 变异是否会导致乳腺癌易感性，Schutte 等人（2003）从89个有3个或更多乳腺癌病例的家系中筛选了BRCA1/BRCA2阴性乳腺癌病例的完整CHEK2编码序列。发现了一种新的种系变异和另外两种突变，但与对照组相比，家族性乳腺癌病例中没有一种突变的发生频率显着升高。舒特等人（2003） 得出结论，1100delC 可能是唯一对乳腺癌易感性做出显着贡献的 CHEK2 等位基因。

Meijers-Heijboer 等人（2003） 在分离乳腺癌和结直肠癌（114500） 表型的受影响家庭成员中鉴定出 1100delC 变异。然而，1100delC 突变并不是该表型的主要诱发因素，但似乎与至少 1 个未知易感基因协同作用。

在波兰，CHEK2 有 3 种多态性变体，总共存在于 5.5% 的人口中。其中两个，1100delC（604373.0001） 和 IVS2+1G-A（604373.0013），很罕见，会导致蛋白质过早终止；第三种是常见的错义变体，I157T（604373.0002）。西布尔斯基等人（2004） 发现在波兰，所有 3 种变异都与前列腺癌风险增加相关。西布尔斯基等人（2004） 确定了这些等位基因在 4,008 名癌症病例和 4,000 名对照者中的患病率，全部来自波兰。代表了大多数常见癌症部位。甲状腺癌、乳腺癌和前列腺癌与蛋白质截短等位基因呈正相关。错义变体 I157T 与乳腺癌、结肠癌、肾癌、前列腺癌、和甲状腺癌。与 CHEK2 基因突变相关的癌症范围可能比之前想象的要大得多。

沙格等人（2005） 在 CHEK2 上鉴定了 2 个扩展单倍型，它们与高风险家庭中的乳腺癌共分离。发现了两个氨基酸取代：激酶结构域中的 ser428 至 phe（S428F；604373.0014）和 N 端区域中的 pro85 至 leu（P85L；604373.0005）。S428F等位基因未能补充酿酒酵母中的Rad53缺失，反映了正常CHEK2功能的废除，而P85L等位基因与野生型CHEK2一样补充了Rad53。S428F 杂合子的频率在 1,632 名女性乳腺癌患者（未根据家族史或诊断年龄进行选择）中为 3%，在 1,673 名对照中为 1.4%，而 P85L 的频率在病例中为 0.9%，在对照中为 0.8%。根据先证者母亲、姐妹和女儿的经验，S428F 等位基因导致的乳腺癌风险估计为 0。17（+/- 0.08） 到 60 岁时。S428F 等位基因的存在会使德系犹太女性患乳腺癌的风险增加约 2 倍，而 P85L 是中性等位基因。沙格等人（2005）建议选择具有与疾病共分离的扩展单倍型的先证者可能会提高重测序工作的效率，并且酵母中的定量互补测试可用于评估具有高度保守功能的基因的变异。

西布尔斯基等人（2006） 在 1,864 名波兰前列腺癌患者中的 184 名（9.9%） 中鉴定出 4 个 CHEK2 创始人等位基因中的 1 个（1100delC、IVS2+1G-A、I157T 和 5.4-bp 缺失；604373.0012）。具有截短突变的患者发生疾病的优势比高于具有错义突变的患者。

▼ 动物模型

平尾等人（2000） 通过基因打靶产生了 Chk2 缺陷的小鼠胚胎细胞。Chk2 -/- 胚胎干细胞未能维持伽马射线照射诱导的细胞周期G2期停滞。Chk2 -/- 胸腺细胞对 DNA 损伤诱导的细胞凋亡具有抵抗力。Chk2 -/- 细胞在 p53 稳定化和​​响应伽马射线照射时诱导 p53 依赖性转录本（例如 p21）方面存在缺陷。重新引入 Chk2 基因可恢复 p53 依赖性转录，以响应伽马射线照射。Chk2 直接磷酸化 p53 的丝氨酸 20，已知这会干扰 Mdm2 结合。平尾等人（2000） 得出的结论是，这提供了一种通过防止 DNA 损伤引起的泛素化来增加 p53 稳定性的机制。他们进一步得出结论，鉴于在 Li-Fraumeni 综合征患者中发现了 CHK2 的 2 个突变（Bell 等，1999），该结果提供了 Chk2 和 p53 之间的机制联系，以解释这 2 个遗传上不同的 Li-Fraumeni 综合征家族的表型相似性。因此，与 p53 一样，Chk2 可能导致多种人类癌症。

为了阐明 Chek2 和 Atm 在肿瘤发生中的作用，Hirao 等人（2002） 比较了从 Chek2 缺失小鼠和 Atm 缺失小鼠中分离的胸腺细胞中的 G1/S 检查点、细胞凋亡和 p53 蛋白的表达。他们确定 Chek2 可以以不依赖于 Atm 的方式调节 p53 依赖性细胞凋亡。通过重新引入野生型 Chek2 基因，辐射诱导的 Chek2 胸腺细胞凋亡得以恢复，但 Atm 或 Atr（601215） 磷酸化位点突变为丙氨酸的 Chek2 基因则不能恢复。

饭岛安藤等人（2010） 表明 Chk2 是一种新型 tau（MAPT; 157140） 激酶。在表达人 tau 的转基因果蝇中，果蝇 Chk2 的过度表达增加了 tau 在 ser262 处的磷酸化，并增强了 tau 诱导的神经变性。不可磷酸化的 ser262-to-ala 突变消除了 Chk2 诱导的 tau 毒性增强，表明 ser262 磷酸化位点可能参与了 Chk2 的 tau 毒性增强。体外激酶测定表明，人 CHK2 和 CHK1 直接磷酸化人 tau 蛋白的 ser262。果蝇 Chk2 不调节微管亲和力调节激酶的果蝇同源物的活性（参见 MARK3, 602678），该激酶已被证明是一种生理性 tau ser262 激酶。

▼ 等位基因变体（14 个选定示例）：

.0001 LI-FRAUMENI 综合征 2
乳腺癌，易感性，包括
前列腺癌，易感性，包括结
直肠癌，易感性
，包括 CHEK2、1-BP DEL、1100C
在一个患有 Li-Fraumeni 综合征 2（609265） 的家庭中，Bell 等人（1999） 发现 CHK2 基因第 1100 位核苷酸处的胞嘧啶缺失，导致 CHK2 蛋白激酶结构域过早终止。这种杂合种系突变存在于所有 3 个受影响的家庭成员中，但未受影响的家庭成员和 100 个对照等位基因中不存在。受影响的个体患有典型的李法美尼综合征，并死于乳腺癌、神经胶质瘤、组织细胞瘤和肉瘤。家族成员具有野生型 p53（191170）。

瓦特里斯托等人（2001） 在 2 个被认为患有非典型 Li-Fraumeni 综合征的家庭中发现了 CHK2 基因的 1100delC 突变，因为受影响的个体中没有肉瘤和儿童癌症。

Meijers-Heijboer 等人（2002）发现CHEK2的1100delC变体会导致激酶活性截断，导致女性患乳腺癌（114480）的风险增加约2倍，男性患乳腺癌的风险增加约10倍。

在芬兰，Vahteristo 等人（2002） 发现，在一个由 1,035 名乳腺癌患者组成的未经选择的人群队列中，1100delC 的频率为 2.0%，而在 1,885 名人群对照受试者中发现的频率为 1.4%（P = 0.182）。然而，在 358 名有阳性家族史的患者中，出现频率为 3.1%，与人群对照相比，P = 0.021。此外，双侧乳腺癌患者携带 1100delC 的可能性是单侧乳腺癌患者的 6 倍（P = 0.007）。对 507 名没有 BRCA1（113705） 或 BRCA2（600185） 突变的家族性乳腺癌患者的孤立组进行的 1100delC 变异分析证实了 1-bp 缺失的频率显着升高。组织微阵列分析表明，1100delC 突变患者的乳腺肿瘤显示 CHEK2 免疫染色减少。结果表明，CHEK2 在乳腺癌中是一种低外显率的肿瘤抑制基因，并且它对乳腺癌的家族聚集性做出了重大贡献，包括只有 2 名受影响亲属的家庭，这比包含大量受影响女性的家庭更为常见。

董等人（2003） 在 298 名家族性前列腺癌男性（176807） 中的 1 名、400 名散发性前列腺癌男性中的 1 名以及 178 名前列腺癌肿瘤样本中的 4 名中发现了外显子 10 的移码突变。在 423 名未受影响的男性中未发现这种突变。

Meijers-Heijboer 等人（2003） 定义了一个遗传性乳腺癌家族子集，其特征是存在结直肠癌（114500） 例，作者将其称为 HBCC。55 个 HBCC 家庭中 18% 存在 1100delC 变异，而 380 个乳腺癌但无结直肠癌家庭中这一比例为 4%。然而，1100delC 突变并不是 HBCC 表型的主要诱发因素，但似乎与至少 1 个未知易感基因协同作用。

为了评估与 1100delC 变异相关的乳腺癌风险，CHEK2 乳腺癌病例对照联盟（2004） 对来自 5 个国家的 10 项病例对照研究的 10,860 例乳腺癌病例和 9,065 例对照进行了基因分型。1100delC 变异存在于 201 例病例（1.9%） 和 64 例对照者（0.7%） 中，估计比值比为 2.34。有一些证据表明，在一级亲属患有乳腺癌的病例中，1100delC 变异的患病率较高（优势比为 1.44），而且诊断时年龄较小的乳腺癌优势比有较高的趋势。这些结果证实，1100delC 变异会增加患乳腺癌的风险，并且这种风险在未选择家族史的女性中很明显。

de Bock 等人将 34 名具有种系 1100delC 突变的乳腺癌患者的数据与 102 名没有这种突变的乳腺癌患者的数据进行了比较（2004） 得出结论，携带 1100delC 突变是一个不良预后指标。突变携带者更常有女性一级或二级亲属患有乳腺癌，并且在对侧乳腺癌的发生和无远处转移生存方面具有更不利的预后。

约翰逊等人（2005） 发现，CHEK2 野生型的双侧乳腺癌病例的亲属患女性乳腺癌的风险是人群的 3 倍，患前列腺癌的风险是人群的两倍，而患男性乳腺癌的风险则高得多。CHEK21100delC 携带者的亲属患乳腺癌和前列腺癌的风险更高。结果被解释为表明 CHEK21100delC 和其他未知易感基因之间存在倍增相互作用。他们认为，双侧乳腺癌病例及其家属可能为识别其他低外显率乳腺癌基因提供有效的基础。

西布尔斯基等人（2006） 在 1,864 名患有前列腺癌的波兰男性中，有 14 名（0.8%） 发现了 1100delC 突变；在 249 名患有家族性前列腺癌的波兰男性中，有 3 名（1.2%） 存在；在 5,496 名健康对照中，有 12 名（0.2%） 存在 1100delC 突变。数据分析得出 1-bp 缺失携带者罹患家族性前列腺癌的优势比为 5.6。作者确定这是一个创始人突变。

.0002 LI-Fraumeni 综合征 2
结直肠癌，易感性，包括
多种类型的癌症，易感性，包括
前列腺癌，易感性，包括
CHEK2，ILE157THR
在 Li-Fraumeni 综合征变异型个体中（参见 LFS2；609） 265），贝尔等人（1999） 在 CHK2 基因的核苷酸 470 处鉴定出 T 到 C 的转变，导致密码子 157（I157T） 处异亮氨酸到苏氨酸的取代。这种非保守取代位于 CHK2 的叉头同源关联域内。先证者（吸烟者）患有 3 种原发性肿瘤：乳腺癌、黑色素瘤和肺癌。

在一项前列腺癌研究（176807） 中，Dong 等人（2003） 发现 CHK2 最常见的突变是 I157T，该突变存在于 298 名患有家族性前列腺癌的男性中的 7 名、6 名患有散发性前列腺癌的男性以及 423 名未受影响的男性中的 5 名。他们的研究表明，这种突变在正常健康对照个体中相对常见。

I157T 变体在芬兰人群中的出现频率为 5.3%（Kilpivaara 等人，2004 年），在波兰人群中的出现频率为 4.8%（Cybulski 等人，2004 年）。它在德国和白俄罗斯人群中的出现频率相当，并已研究了其与癌症的关系。基尔皮瓦拉等人（2006） 使用限制性片段长度多态性在基于人群的 1,042 名芬兰结直肠癌（114500） 患者中筛选了 CHEK2 I157T 变体。CRC 患者中 I157T 的频率（76/972, 7.8%） 显着高于健康对照人群（5.3%），比值比（OR） 为 1.5。在有或没有 CRC 家族史的患者中观察到 I157T 与 CRC 显着相关。在患有多个原发性肿瘤和任何癌症家族史的患者中也注意到变异频率较高的趋势。这些观察结果支持 I157T 作为多种癌症类型的易感等位基因的作用。

西布尔斯基等人（2006） 在 1,864 名波兰前列腺癌男性（176807） 中的 142 名（7.6%）、249 名波兰家族性前列腺癌男性中的 30 名（12%） 以及 5,496 名健康对照中的 264 名（4.8%） 中发现了 I157T 替代。数据分析得出，突变携带者患家族性前列腺癌的优势比为 2.7。作者确定这是一个创始人突变。

.0003 LI-Fraumeni 综合征 2
CHEK2，ARG145TRP
在患有 Li-Fraumeni 综合征 2（609265） 的家庭受影响成员中，Lee 等人（2001） 发现了 CHEK2 基因的 arg145-to-trp（R145W） 错义突变，该突变使编码的蛋白质不稳定，将其半衰期从 120 多分钟减少到 30 分钟。用蛋白酶体抑制剂处理细胞可以消除这种效应，表明突变是通过这种降解途径靶向的。CHEK2 中的 1100delC（604373.0001） 和 R145W 种系突变均与相应肿瘤样本中野生型等位基因的丢失相关，并且两种肿瘤均不存在体细胞 TP53（191170） 突变。

.0004 LI-Fraumeni 综合征 2
CHEK2，1-BP DEL，1422T
对于 Li-Fraumeni 综合征变异型患者（参见 LFS2；609265），Bell 等人（1999） 检测到 CHK2 基因第 1422 位核苷酸处的 T 缺失。先证者患有多发性结肠息肉、结直肠癌、双侧眼部黑色素瘤，并有肉瘤和乳腺癌、结直肠癌、胃癌和肺癌的家族史。

.0005 骨肉瘤、体细胞
CHEK2、PRO85LEU
在散发性骨肉瘤（259500） 病例和非小细胞肺癌病例中，Miller 等人（2002） 发现了 CHEK2 基因的 pro85 到 leu（P85L） 错义突变。

.0006 骨肉瘤、SOMATIC
CHEK2、ALA17SER
Miller 等人（2002） 在一例骨肉瘤（259500） 中发现了 ala17-to-ser（A17S） 错义突变。

.0007 前列腺癌、体细胞
CHEK2、ARG180HIS
在 400 名散发性前列腺癌男性（176807） 中，没有一人患有家族性前列腺癌，在 423 名未受影响的男性中，没有一人患有家族性前列腺癌，Dong 等人（2003） 在 CHEK2 基因的外显子 3 中发现了 539G-A 转变，预计会导致 arg180 到 hiss（R180H） 突变。

.0008 前列腺癌、体细胞
CHEK2、ARG181CYS
在 178 个前列腺癌（176807） 肿瘤样本中的 1 个中，Dong 等人（2003） 在 CHEK2 基因的外显子 3 中发现了 541C-T 转变，预计会导致 arg181 到 cys（R181C） 突变。在 298 名家族性前列腺癌男性、400 名散发性前列腺癌男性或 423 名未患病男性中，均未发现该突变。

.0009 前列腺癌、体细胞
CHEK2、ARG181HIS
在 400 名散发性前列腺癌男性中，有 1 名（176807），Dong 等人（2003） 在 CHEK2 基因的外显子 3 中发现了 542G-A 转变，预计会导致 arg181 到 his（R181H） 突变。在 298 名患有家族性前列腺癌的男性、178 份前列腺癌肿瘤样本或 423 名未受影响的男性中，均未发现该突变。

.0010 前列腺癌、体细胞
CHEK2、GLU239TER
在 400 名散发性前列腺癌男性中，有 1 名（176807），Dong 等人（2003） 在 CHEK2 基因的外显子 5 中发现了 715G-T 种系突变，预计会导致蛋白质中的 glu239-to-ter（E239X） 截短变化。该突变发生在激酶结构域中，推测会导致激酶活性丧失。

.0011 前列腺癌、体细胞
CHEK2、GLU239LYS
在 298 名患有家族性前列腺癌的男性中，有 1 名（176807），Dong 等人（2003） 在 CHEK2 基因的外显子 5 中发现种系 715G-A 转变，预计会导致激酶结构域中的 glu239 到 lys（E239K） 突变。在 178 个前列腺癌肿瘤样本中的 1 个中发现了相同的突变。

.0012 乳腺癌、
前列腺癌易感性、包括 CHEK2 的易感性
，5.4-KB DEL
Walsh 等人（2006） 在 2 个乳腺癌家族的先证者受影响成员中发现了包含 CHEK2 基因外显子 9 和 10 的 5.6 kb 缺失（114480）。两个家庭都有捷克斯洛伐克血统。另外 631 名捷克乳腺癌患者中，有 8 名（1.3%） 发现了这种缺失，而 367 名健康对照者中则没有发现这种缺失。

西布尔斯基等人（2006） 在 1,864 名患有前列腺癌的波兰男性（176807） 中，有 15 名（0.8%） 存在 CHEK2 5.4-kb 缺失；在 249 名患有家族性前列腺癌的波兰男性中，有 4 名（1.6%） 存在；以及在 5,496 名健康对照中，有 24 名（0.4%） 存在 CHEK2 5.4-kb 缺失。数据分析得出，缺失基因携带者患家族性前列腺癌的优势比为 3.7。作者确定这是一个创始人突变。西布尔斯基等人（2006） 估计缺失的长度为 5.4 kb，而不是 Walsh 等人报道的 5.6 kb（2006）。

.0013 前列腺癌，
多种类型癌症的易感性，包括
CHEK2、IVS2DS、GA、+1
Cybulski 等人（2004） 在患有几种不同类型的癌症，包括乳腺癌（114480） 和前列腺癌（176807） 的患者中，在 CHEK2 基因（IVS2+1G-A） 的外显子 2 的剪接位点（IVS2+1G-A） 发现了 G 到 A 的转变，由于异常剪接导致 4 bp 插入，并在外显子 3 中产生终止密码子。

西布尔斯基等人（2006） 在 1,864 名波兰前列腺癌男性中的 15 名（0.8%）、249 名家族性前列腺癌患者中的 5 名（2.0%） 以及 5496 名对照者中的 22 名（0.4%） 中发现了 IVS2+1G-A 突变。数据分析得出剪接位点突变携带者的家族性前列腺癌的优势比为 5.1。作者确定这是一个创始人突变。

.0014 乳腺癌，对
CHEK2、SER428PHE
Shaag 等人的敏感性（2005） 记录了 1,632 名德系犹太女性乳腺癌患者（未根据家族史或诊断年龄进行选择）中 3% 的 ser428-to phe（S428F） 杂合性，以及 1,673 名对照中的 1.4% 的杂合性。根据先证者的母亲、姐妹和女儿的经验，到 60 岁时，S428F 等位基因导致的乳腺癌风险估计为 0.17（+/- 0.08）。S428F 等位基因的存在使德系犹太女性患乳腺癌的风险增加了约 2 倍。