甘油磷酸二酯磷酸二酯酶结构域蛋白 5; GDPD5

甘油磷酸二酯磷酸二酯酶2；GDE2
PP1665

HGNC 批准的基因符号：GDPD5

细胞遗传学位置：11q13.4-q13.5 基因组坐标（GRCh38）：11:75,434,639-75,525,940（来自 NCBI）

▼ 描述

甘油磷酸二酯磷酸二酯酶（GDPD；EC 3.1.4.46），例如 GDPD5，参与甘油代谢（Lang 等，2008）。

▼ 克隆和表达

Rao 和 Sockanathan（2005）使用差异扣除来自鸡腹脊髓外植体的 cDNA 来鉴定视黄酸（RA）诱导的基因，克隆了 Gdpd5，他们将其命名为 Gde2。含有 599 个氨基酸的小鸡蛋白与人类和小鼠 GDE2 分别有 67% 和 66% 的同一性。鸡 Gde2 含有 6 个跨膜结构域、一个胞外甘油磷酸二酯磷酸二酯酶结构域（GDPD）以及胞内 N 和 C 末端。原位杂交分析表明，雏鸡Gde2在体细胞脊髓运动神经元和成熟运动神经元中高度表达，当它们分化为有丝分裂后运动神经元时，在中间区的细胞内开始表达。在合成 RA 的发育组织内或紧邻其附近检测到 Gde2 表达。

Lang 等人通过在 EST 数据库中搜索与 GDE3（GDPD2; 300940）相似的序列，然后对睾丸 cDNA 文库进行 PCR（2008）克隆人类 GDPD5。推导的 605 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 68.6 kD。它的 N 端有 5 个跨膜结构域、一个中央 GDPD 催化结构域和一个靠近 C 端的额外跨膜结构域。人类GDPD5与其他哺乳动物物种的Gdpd5有超过90%的同一性，与鸡Gdpd5有约67%的同一性。RT-PCR 在所有检查的人体组织中检测到不同的 GDPD5 表达。表达在睾丸、膀胱和脾脏中最高，在前列腺和肾脏中表达最低。表位标记的 GDPD5 在转染的 COS-7 细胞的细胞质中表达。

加拉齐尼等人（2008）表明表位标记的小鼠 Gdpd5 定位于转染 HEK293 细胞的内质网。

▼ 基因功能

Rao 和 Sockanathan（2005）通过免疫组织化学和 TUNEL 分析发现，沉默小鸡 Gde2 RNA 会导致表达有丝分裂后运动神经元标记物 Hb9（HLXB9; 142994）、islet-1（ISL1; 600366）和 islet-2（ISL2; 609481）的神经元大量损失，但不会导致表达 Olig2（6063）的神经元大量损失。 86），有细胞凋亡的证据。突变分析表明，GDPD 中对甘油磷酸肌醇水解至关重要的保守组氨酸对于 Gde2 促进运动神经元分化是必需的。Rao 和 Sockanathan（2005）提出，近轴中胚层衍生的 RA 诱导准备分化为有丝分裂后运动神经元的细胞中 GDE2 的表达，并且该活性需要 GDPD 活性。

Lang 等人使用转染途径特异性报告基因的 HEK293 细胞（2008）表明 GDPD5 特异性抑制血清反应元件（SRE）报告基因的表达，表明 GDPD5 抑制通过 MAP 激酶途径的信号传导（参见 176948）。SRE 报告基因的 GDPD5 依赖性抑制呈剂量依赖性。

甘油磷酸胆碱（GPC）是一种丰富的渗透保护性有机渗透剂，在肾髓质细胞中积聚，保护肾髓质细胞免受高浓度 NaCl 和尿素造成的损害。高尿素和氯化钠浓度均通过抑制 GDPD 分解 GPC 来刺激 GPC 水平升高。加拉齐尼等人（2008）表明小鼠 Gdpd5 分解代谢肾髓质细胞中的 GPC。RT-PCR 显示，在化学诱导的间质渗透压降低后，正常小鼠肾内髓质中 Gdpd5 mRNA 的水平增加。相反，增加的渗透压会降低小鼠内髓集合管细胞系（mIMCD3细胞）中Gdpd5的表达。Gdpd5 mRNA 似乎因高 NaCl 浓度而不稳定。mIMCD3 细胞中 Gdpd5 的敲低或过表达分别降低或升高 GDPD 活性。从暴露于渗透压的细胞中免疫纯化的 Gdpd5 在体外表现出 GDPD 活性降低。然而，增加测定缓冲液的渗透压并不会直接改变从非应激细胞中分离的 Gdpd5 的体外活性，这表明 Gdpd5 的活性受到渗透应激细胞中翻译后修饰的抑制。加拉齐尼等人（2008）得出结论，GDPD5 对渗透压做出反应并调节 GPC 的细胞浓度。

严等人（2009）发现 Prdx1（176763）的消融导致鸡和小鼠运动神经元的分化缺陷，类似于 Gde2 敲除的运动神经元祖细胞中的缺陷。免疫沉淀分析表明，GDE2 在鸡胚脊髓提取物和转染的 HEK293T 细胞中直接与 PRDX1 相互作用。在脊髓分化过程中，Prdx1 需要通过减少 Gde2 N 端和 C 端结构域之间的分子内胱氨酸桥来激活 Gde2。Gde2 的还原涉及混合二硫键 Prdx1-Gde2 中间体的形成，并且不涉及 Prdx1 的伴侣功能。未能形成分子内胱氨酸的 Gde2 突变体显示出有效的不依赖于 Prdx1 的运动神经元分化诱导。严等人。

帕克等人（2013）表明，与经典的甘油磷酸二酯磷酸二酯酶（GDPD）不同，GDE2 可裂解糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚。GDE2 GDPD 活性通过 GPI 锚定裂解将 Notch 激活剂 RECK（605227）从膜上释放出来，使其失活。RECK 释放会抑制 ADAM 蛋白酶依赖性 Notch 配体 δ-like-1（DLL1; 606582）脱落，从而导致 Notch 失活。帕克等人（2013）的结论是，他们的研究发现了一种未被识别的启动神经发生的机制，该机制涉及 GDE2 介导的 GPI 锚定靶标的表面裂解，以抑制 Dll1-Notch 信号传导。

▼ 基因结构

Lang 等人（2008）确定GDPD5基因包含17个外显子。前 2 个外显子是非编码的。

▼

Lang 等人通过基因组序列分析进行作图（2008）将 GDPD5 基因对应到染色体 11q13.4-q13.5。