史密斯-金斯莫尔综合症; SKS

巨大畸形 - 智力障碍 - 神经发育障碍 -
小胸综合症 - 精神综合症
巨大畸形、癫痫、智力低下、脐疝和面部畸形

Smith-Kingsmore 综合征是一种罕见的常染色体显性遗传性智力障碍综合征，其特征为大头畸形、癫痫发作、脐疝和面部畸形特征，包括额叶隆起、面中部发育不全、小下巴、眼距过远伴下斜睑裂、鼻梁凹陷、人中光滑和上唇薄（Smith 等，2013；Baynam 等，2015）。

▼ 临床特征

史密斯等人（2013）描述了一名患有巨脑畸形和顽固性癫痫发作的女孩。妊娠并发母亲甲状腺功能减退症和先兆子痫，患者于孕35周因臀位剖腹产出生。她患有巨头畸形、喂养不良、低血糖、血小板减少症和肌张力低下。脑成像显示胼胝体发育不全和侧脑室后角轻度扩张。2 个月大时，她出现呼吸暂停癫痫发作，脑电图显示高压尖峰和慢波活动。抗癫痫药物治疗未成功。该患者还具有畸形特征，包括前囟大、额叶隆起、面中部发育不全、下巴小、距离过远伴下斜睑裂、鼻梁凹陷、人中光滑和上唇薄。其他特征包括胸腔狭窄、脐疝、根状肢体缩短和近端指骨短。她在 19 个月岁时死于肺炎。

拜纳姆等人（2015）描述了 3 名澳大利亚原住民同胞患有智力障碍、大头畸形、癫痫、脐疝、牛奶咖啡病变和颅面特征，包括大口、张嘴姿势、距离过远、鼻梁凹陷的短鼻、下斜的睑裂、卷发或波浪状的头发、长人中和高额头。同胞 1 在 2 岁 5 个月时的脑部 MRI 显示脑室系统轻度突出、身体和胼胝体压部发育不良以及全身白质缺失，特别是在三角区周围。中脑、脑桥和延髓都很小。小脑正常。2 岁 6 个月大的同胞 2 的头颅 MRI 显示巨脑畸形、侧裂周围多小脑回、侧脑室轻度突出、

莫罗斯克等人（2015）报道了 2 名兄弟，年龄分别为 6 岁和 23 ，患有 SKS。这些患者胎龄较大，患有进行性大头畸形（+5 SD）、轻度精神运动发育迟缓、智力障碍和自闭症特征以及肌张力低下。他们有轻微的畸形特征，包括前额突出、眼睛深陷和斜视。两人还患有虹膜缺损和隐睾症。线性生长和体重随年龄标准化。哥哥有更严重的智力障碍，言语和运动技能明显迟缓，而弟弟则有更严重的哮喘和持续性食物过敏。两人都没有癫痫发作。

穆萨等人（2017）报道了一对兄弟姐妹患有 SKS，他们的父母都是无血缘关系的德国人。这些患者从出生起就患有进行性大头畸形（高达+6 SD），并且精神运动发育迟缓并伴有学习障碍。两人都曾就读于特殊需要学校。畸形特征包括前额突出、额叶隆起、睑裂下斜、鼻梁凹陷、嘴巴张开、下巴小、胸部狭窄以及手脚远端指骨短。姐姐患有囊性肾，尽管父系有与 PKD1 基因突变相关的囊性肾病史（601313）。她的回肠、盲肠和结肠也有多发性息肉，但尚不清楚肠息肉是否与该疾病有关。

临床变异性

莫勒等人（2016）报道了 8 名患者，包括一对母女和一对同卵双胞胎姐妹，其 MTOR 基因发生种系突变，且表型与 SKS 一致。8例患者中有7例患有癫痫，其中局灶性癫痫6例，全身性癫痫1例。癫痫发作年龄为8个月至10岁。癫痫发作类型多种多样，所有癫痫发作患者均表现出脑电图异常。大约一半的患者有发育迟缓、认知障碍、智力障碍和/或自闭症特征。5 名患者患有巨头畸形，6 名患者有畸形特征，如额部隆起、耳朵位置低、下颌小和鼻根凹陷。莫勒等人（2016）指出与种系 MTOR 变异相关的表型谱包括比之前报道的更温和的表型；尽管有些患者存在脑室扩大或胼胝体变薄，但所有患者均未出现脑部影像学上明显的皮质发育畸形，并且至少有 3 名患者的认知发育接近正常。一名患者患有巨头畸形和智力障碍，但没有癫痫发作。

▼ 分子遗传学

在一名患有巨脑畸形和顽固性癫痫发作的女孩中，Smith 等人（2013）鉴定了 MTOR 基因中的从头杂合错义突变（C1483F; 601231.0001）。该突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。史密斯等人（2013）指出 Lee 等人（2012）此前曾在来自半侧巨脑畸形和癫痫患者的脑细胞中的 MTOR 基因（C1483Y）的相同残基上发现了体细胞突变，并假设了功能获得效应。

Baynam 等人在 3 名患有智力障碍、畸形、大头畸形和小胸的澳大利亚原住民同胞中（2015）鉴定了 MTOR 基因中的从头杂合错义突变（E1799K; 601231.0001）。其中 1 名患者的外周血细胞在受到刺激时表现出 mTOR 活性增加，并且与雷帕霉素共孵育可抑制增加的反应。研究结果与细胞水平的功能获得效应一致。由于这 3 名同胞有不同的父亲，并且在母亲的外周血中未检测到该突变，Baynam 等人（2015）认为母亲是性腺镶嵌突变的。

莫罗斯克等人（2015）在患有 SKS 的 2 名兄弟中发现了新的杂合 E1799K 突变。这种突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，在父母双方的外周血中都没有发现，这表明它起源于性腺嵌合现象。基于分子模型，Mroske 等人（2015）指出 E1799K 突变发生在 FAT 结构域中，该结构域夹住激酶结构域并负向调节 MTOR 活性。该残基的破坏可能会破坏蛋白质的稳定性并将其转变为更活跃的状态。莫罗斯克等人（2015）表明，MTOR 活性增加可能导致大脑发育过程中蛋白质合成过度，或者这种活性增加可能引发大脑炎症。

Moller 等人在 8 名患有 SKS 变异的患者中，包括一对母女和一对同卵双胞胎姐妹（2016）鉴定了 MTOR 基因中的从头杂合种系错义突变（参见例如 601231.0009 和 601231.0010）。这些突变是通过定制基因组的外显子组测序发现的，并通过桑格测序确认。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

在 2 个兄弟姐妹中，出生于无血缘关系的德国父母，具有 SKS、Moosa 等人（2017）在 MTOR 基因中发现了一个从头杂合的 E1799K 突变。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在父母的外周血中并未检测到。额外的测序表明该突变位于父本染色体上，Moosa 等人（2017）的建议与父本性腺嵌合体一致。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。