MENKES 综合征

Menkes病（MNK）是一种X连锁隐性疾病，其特征是普遍缺乏铜。临床特征是由几种铜依赖性酶的功能障碍引起的。

有证据表明Menkes病（MNK）是由Xq21染色体上的ATP7A基因（300011）突变引起的。枕角综合征（304150）是由同一基因的突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Menkes等人在一个生活在纽约的英裔爱尔兰人的家庭中（1962）描述了一种X连锁隐性疾病，其特征是早期发育迟缓，奇特的头发以及局灶性脑和小脑变性。严重的神经系统损害在出生后一两个月内开始，并迅速发展为脑残。五名男性受到了影响，但通过推断可以在4代中鉴定出该基因。生长不良使患病的婴儿在几周大的时候就医，死亡发生在生命的第一年或第二年。头发短而白。微观上显示出扭曲，沿轴的长度变化的直径，并且经常以规则的间隔使轴断裂。相当广泛的生化研究表明，血浆谷氨酸升高是唯一一致的异常。

Bray（1965）观察到2个兄弟死于婴儿，患有痉挛性痴呆，癫痫发作和毛发缺陷。血液和尿液氨基酸正常。目前还不清楚这是否与门克斯家族中的疾病相同。吉田等人描述的情况（1964）可能是一样的。法文和夏拉德（1967）提出的证据表明，他们认为这种疾病可能代表脂质代谢异常。他们的16个月大患者表现出：（1）镜检显示出纤毛的torti，monilethrix和trichorrhexis nodosa的头发稀少，发白，缺乏光泽，扭结的头发；（2）发育迟缓；（3）小念珠菌和上颚弓状；（4）智力发育下降；（5）局灶性发作和全身性发作；（6）拳头紧握，痉挛和剪式痉挛性四肢瘫痪。生化研究显示，血清生育酚水平降低，头发血清和尿液中氨基酸含量正常。头发和浦肯野细胞的轴突显示出异常的自发荧光。

“变态的头发疾病”被证明可用于检测新病例，因为换发是一个容易记住的特征，可以通过这种特征使医生了解这种情况（O'Brien，1968）。已经描述了长骨干meta端的变化和脑动脉的弯曲。体温过低和败血症的急性疾病是表现形式。Danks等人观察到系统动脉狭窄或闭塞的斑片异常（1971）。他们还观察到成纤维细胞的甲苯胺蓝变色症。Wesenberg等（1969）指出，胎儿的头发不显示菌毛torti。

Goka等（1976）发现培养的成纤维细胞中铜的浓度是正常成纤维细胞的5倍以上。威廉姆斯等（1978）描述了门克斯病的细胞病理学。

大阪等（1977年）报道了2个日本家庭。他们指出，头发可能并非异常，血清铜含量测定是一种简单而可靠的诊断测试，“先天性低杯血症”可能是首选。Chan等人的研究表明，Menkes病成纤维细胞的铜流出异常（1978）。提示金属硫蛋白有缺陷（参见156530）。

哈斯等（1981）报道了通过女性连接的3个同胞中的4个男性的X连锁铜代谢异常。与Menkes疾病的相似之处在于X连锁隐性遗传，癫痫发作明显的精神运动迟缓，血清铜和铜蓝蛋白（117700）水平低以及肠内铜吸收受阻。与Menkes疾病的区别包括正常的出生体重，无体温过低，毛发和镜检正常的头发以及放射照相正常的骨骼。存活时间比Menkes病长得多。该神经系统疾病是静态的，其特征在于肌张力低下和胆囊炎。

Tonnesen等（1991）回顾了Haas等人报道的非典型Menkes病例（1981）。在一个病例中未发现任何菌毛to，在第二个病例中未发现菌毛（1000人中有2人）。此外，血清中低水平的铜和铜蓝蛋白也令人困惑。然而，在典型的Menkes患者中，（64）Cu的吸收和保留显着增加，女性亲属中的铜吸收与其他患有典型疾病的家庭的杂合子具有相同的吸收模式。

戈德温·奥斯丁等（1978年）描述了一种临床上让人想起威尔逊病但没有开塞-弗莱舍环的疾病。症状始于12，并且证明了远端肠吸收铜的缺陷，直肠粘膜中的铜含量很高。建议使用X连锁继承。

骄傲等（1996年）报道了一个家庭的3代中有4个受影响的人的临床特征，这些人表现出Menkes综合征的一种不同寻常的变异。这些患者的头围正常，中度至重度智力低下，发病于3至4，构音障碍，皮肤松弛，膀胱憩室，曲折的血管，慢性腹泻和枕骨外翻（在3至18岁至38岁的人群中明显） ）。对MNK基因的研究显示，在MNK编码序列的3个引物末端附近的剪接供体位点的+3位置A到T改变，导致异常剪接（Kaler等，1994）。作者提出，维持正常剪接的20％可以解释受影响人群中独特的表型表现。骄傲等（1996）建议这些患者以及Wakai等人报告的枕角综合征患者（1993年），代表了Menkes综合征的新变种。Menkes综合征和枕角综合征（304150）之间会出现表型重叠，因为两者都是由ATP7A基因的突变引起的（300011）。

Gerard-Blanluet等（2004年）描述了在典型的Menkes病中由ATP7A基因的8 bp缺失引起的枕骨角（300011.0011）。他们指出，“枕骨角”是指在斜方肌和胸锁乳突肌附着在枕骨上的腱插入物中形成的楔形钙化。他们认为，在附着于颅骨的这些超松弛肌腱上存在自愿牵引可能会引起枕肌钙化，作为一种异常的修复方法。Gerard-Blanluet等（2004年）提示对于由ATP7A基因有害突变引起的Menkes病患者，枕角的发育需要2岁后持续持续的相关肌肉的自愿牵拉，既需要持续的头部主动控制又需要长期生存。

扬科夫等（1998年）描述了一个新生的男性，他的急性发作出现严重的腹腔内出血，失血性休克，以及在第27天导致死亡的多处骨折。经检验，确定了Menkes病，并通过培养的成纤维细胞上的铜积累研究证实了该病。此前尚未报道过这样的Menkes病致命致命并发症的早期发作。据说这种情况下的突变与在不相关的患有Menkes病的男性中发现的突变相同，该男性在4岁时死亡，而没有严重的结缔组织病。Horn（1999）报道ATP7A的突变是arg980到ter（300011.0005）。

Tumer and Horn（1997）回顾了Menkes综合征的临床和遗传学方面，包括女性的表型表达，突变谱，诊断和治疗。他们还讨论了斑驳小鼠作为Menkes综合征的模型，并通过Menkes综合征和Wilson病的生化和遗传研究（277900）提供了对正常和有缺陷的铜代谢的新见解。

女性承运人

Smpokou等（2015年）报道了3名不相关的女孩，这些女孩在婴儿期表现出Menkes病的临床特征。特征有些变化，但包括肌张力低下，肌病性相，粗发，银发，皮肤和关节松弛以及严重的整体发育延迟。全部患有脑血管曲折和脑或小脑萎缩。2例患者发作。2例患者血清铜水平降低，第三例患者血清铜水平降低。尽管接受治疗的患者中有1名没有出现癫痫发作，但有2名患者接受了铜治疗，但对认知能力没有明显的改善。该报告指出，患有Menkes病的女性可能有该疾病的重要表现。

▼ 生化特征
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Danks等（1972）提出了肠道吸收铜的证据。动物中的铜缺乏会导致结缔组织变化，因为弹性蛋白和胶原蛋白中赖氨酸衍生的交联的形成受到干扰，负责赖氨酸初始修饰的胺氧化酶是铜依赖性的。这可以解释动脉异常。显着的头发变化可能是由于角蛋白中二硫键形成不良的结果，因为该过程是铜依赖性的，而绵羊中的铜缺乏会导致形成具有不良交联的羊毛（Collie等人，1980）。门克斯（Menkes）将原发患者的头发送到了澳大利亚羊毛委员会（Australian Wool Commission），但在那一天的早些时候，委员会无法确定问题所在（Menkes，1972）。

Peltonen等（1983年）在培养的13名Menkes综合征患者和2例ED IX患者的成纤维细胞中发现了许多相似的铜和胶原代谢异常。在这两种疾病中，成纤维细胞的铜含量和（64）Cu的掺入率均显着增加，并且积累在金属硫蛋白中（见156350））或以前针对Menkes细胞建立的类金属硫蛋白。组织化学染色显示，铜在两种细胞类型中均匀分布在整个细胞质中，该位置与金属硫蛋白中的积累一致。两种成纤维细胞均显示出极低的赖氨酰氧化酶活性和新合成胶原蛋白的可提取性增加，但细胞活力，复制率，脯氨酰4-羟化酶活性或胶原蛋白合成率均未异常。一名ED IX患者的皮肤活检标本在赖氨酰氧化酶活性和胶原蛋白提取能力方面表现出相同的异常。ED IX患者母亲的成纤维细胞显示（64）Cu掺入增加。IX型Ehlers-Danlos综合征和Menkes综合征之间在生化发现方面的相似性可能表明存在化感作用。Kuivaniemi等（1985）不能证明有大量铜缺乏的，催化失活的赖氨酰氧化酶蛋白分泌到培养基中或细胞中。尽管不能排除突变蛋白的快速降解，但作者赞成赖氨酰氧化酶蛋白的合成受到损害的想法。

申伯格和柯林斯（1989）提示主要缺陷存在于锌中，即Menkes疾病主要是假定的锌结合蛋白的疾病，它们代表ZBP，其合成受X染色体上的基因控制。当肝脏或肠中存在离子锌时，它会诱导锌结合的金属硫蛋白的合成。由于金属硫蛋白对铜的亲和力比对锌的亲和力高100,000倍，因此任一器官中的铜都会取代锌并与金属硫蛋白结合。在肝脏中，这种结合的铜可能无法掺入特定的铜“ apo”蛋白中。肠内铜不进入循环；利用这一事实的优势是通过在威尔逊病中施用锌来减少铜的肠吸收（277900）。在Menkes病中ZBP的缺乏可能会导致非蛋白质结合的离子锌的浓度增加，这是已显示出诱导金属硫蛋白合成的元素的唯一形式。

▼ 其他功能
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Menkes（1988）作了一个有用的综述，他列出了6种铜酶，其中5种可能解释了这种疾病的特征：酪氨酸酶用于头发和皮肤苍白的脱色；赖氨酰氧化酶，用于磨损和分裂的动脉内膜（弹性蛋白和胶原蛋白交联缺陷）；单胺氧化酶 细胞色素C氧化酶用于低温; 和抗坏血酸氧化酶用于骨骼脱矿质。多巴胺-β-羟化酶也是铜酶。目前尚不清楚其缺陷在变态头发疾病的表型中可能起什么作用。

▼ 细胞遗传学
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Gerdes等（1990年）描述了3例临床和生化上典型的Menkes综合征的患者。仅1例发现染色体异常（45X / 46XX镶嵌）。在对167例与Menkes病无关的男孩进行的系统性染色体调查中，Tumer等人进行了研究（1992）发现X染色体的独特重排涉及将长臂节段Xq13.3-q21.2插入Xp11.4波段的短臂中，从而得到核型46，XY，ins（X）（p11.4q13.3q21 .2）。在男孩的表型正常的母亲中，相同的重排的X染色体从头出现，在那里它被优先灭活。DXS255的RFLP和甲基化模式表明重排起源于外祖父。这一发现支持将MNK基因座定位到Xq13，并建议精细对应到子带Xq13.3。该患者中，与X灭活中心（XIC; 314670）相关的染色体带位于重排X染色体的近端长臂上，与XIC靠近MNK的位置一致。

▼ 测绘
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Wieacker等（1983年）使用克隆的DNA序列（RFLP）探针1.28在大型Menkes综合征亲属中进行连锁研究，该探针对应到Xp的近端部分（在Xcen和Xp113之间）。至少发现2个交叉点，估计遗传距离为16 cM（lod分数= 0.82）。霍恩等（1984）证明了Menkes疾病和着丝粒C带多态性之间的联系。其他与2个RFLP连锁的研究包括MGU22（靠近着丝粒）和L1.28（位于Xp110-Xp113段），这表明Menkes基因座位于L1.28的远端（Ropers等人的综述）。 ，1983年）。

Wienker等（1983年）建议以下是最可能的基因顺序：Xpter--MS--L1.28--MGU22。比较映射建议霍恩等（1984年），门克斯病的病源位于q13波段附近的长臂上；在小鼠X染色体上，同源Mo位点（呈斑点状）位于磷酸甘油酸激酶（Pgk-1）和α-半乳糖苷酶（Ags）的结构位点之间，与Pgk-1位点（人等价的Pgk-1位点）紧密相连PGK已分配给Xq13。在5个荷兰家庭中进行的连锁研究表明，Menkes基因座和着丝粒的亲缘关系很近（重组比例为0.5，lod得分大于3.0）。着丝粒异质性被用作“标记性状”。与Xg可能没有检测到的联系。

从三点分析，Tonnesen等（1986）得出结论，Menkes基因座在X染色体长臂上，靠近DXYS1。在对4个家族的研究中，特征性X着丝粒标记与Menkes病隔离开来，Friedrich等人（1983）在18个机会中只发现了1个重组体，表明该基因在长臂或短臂的着丝粒附近。Kapur等（1987）提出Menkes综合征基因可能位于Xq13带，因为在具有从头平衡平衡易位t（2; X）的女性中发现Menkes综合征。X染色体的断点位于Xq13.1。

Verga等（1991）完善了MNK基因座的定位。他们从Kapur等人的患者那里建立了淋巴母细胞系（1987），并用它来分离人/仓鼠体细胞杂种中的der（2）易位染色体。使用许多特异于X和2号染色体的探针进行的Southern印迹分析表明，该患者的转折点-因此可能是Menkes基因-对应到了Xq13.2-q13.3条带近端的一个小区域。 PGK1（311800）位点和远端的所有其他基因座Xq13测试。Hershon（1988）通过对X / A易位的研究得出结论，该基因座位于Xq12和Xq13之间的边界附近，可能位于Xq13.1。

Tonnesen等（1992年）报道了在11个家庭中的连锁分析，发现了一个以上的患者。他们得出结论，MNK最可能的位置是Xq12-q13.3。由Kapur等人报道，从患者的t（2; X）易位细胞中提取DNA（1987），Consalez等（1992年）开发了一个粘粒重叠群，从附近的CpG岛延伸150 kb，穿过X染色体的断点（参见勘误表，表明有关易位断点位置的其他信息）。

Sugio等（1998年）描述了一名日本青年女孩，由于初次X; 21易位，其中Xq13.3的断点破坏了ATP7A基因而患有Menkes病。他们证明正常的X染色体是晚期复制，而衍生的X染色体是选择性地早期复制。

Abusaad等（1999）报道了一位女性典型的Menkes疾病表现，她进行了从头平衡易位46，X，t（X; 13）（q13.3; q14.3）。通过发现培养的成纤维细胞中血清铜和铜蓝蛋白水平低和铜摄取增加证实了该诊断。作者假设ATP7A基因的功能已被易位破坏，无论是结构破坏还是“沉默”，这是由于在活跃的X; 13衍生染色体中发生不适当的局部失活所致。

▼ 分子遗传学
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在旧金山（Vulpe等，1993），牛津（Chelly等，1993）和密歇根州（Mercer等，1993）的三个孤立小组克隆了Menkes病的候选基因。Vulpe等（1993）通过使用YAC片段的cDNA文库筛选和外显子捕获实验，直接从Xq13.3的易位转位点转入该基因，成功获得了对应于8.5-kb转录本的完整克隆集，该克隆编码1,500氨基酸蛋白。Chelly等人也获得了相同基因座的5个主要区域（1993）他们采取了更为繁琐但在遗传学上更为严格的步骤，首先鉴定了在细胞遗传学上正常的Menkes病患者中缺失的基因组片段，以及Mercer等人（1993年），他采用了一种涉及长距离限制作图和荧光原位杂交（FISH）分析的策略。有两条证据强烈地证明克隆的MNK基因座与Menkes病的发病有关：在100名无关患者中，有16名缺失了该基因的非重叠部分（Chelly等，1993），并且转录的表达水平降低或改变。 32名患者中有23名（Vulpe等，1993 ; Mercer等，1993）。通过对预测序列的数据库搜索，Vulpe等人（1993）发现与P型ATP酶具有很强的同源性，后者是一种整合膜蛋白家族，其使用天冬氨酰磷酸酯中间体将阳离子跨膜转移。该蛋白质具有铜结合蛋白的特征。Northern印迹实验表明，MNK mRNA存在于除肝脏以外的多种细胞类型和组织中，其中表达降低或缺失。这与临床观察结果一致，即肝脏在Menkes疾病中基本不受影响，并且无法积聚过量的铜。

MNK蛋白定位于反高尔基体网络（TGN）（Petris等，1996）。Petris等人的抗铜中国仓鼠卵巢细胞（CHO）研究（1996）提出，MNK蛋白在TGN和质膜之间循环，这取决于细胞内铜的浓度。TGN38（603062）是在TGN和质膜之间循环的另一种蛋白质（Ladinsky和Howell，1992 ; Reaves等，1993）。许多高尔基体驻留蛋白包含特定的定位信号，Francis等人（1998）表明MNK也是如此。通过免疫荧光法，他们显示全长重组Menkes蛋白（未在枕角综合征中表达的同种型）位于高尔基体，而另一种剪接的形式缺少外显子编码的跨膜结构域3和4的序列10，并在枕角综合征中表达，定位于内质网。使用与非高尔基报道分子融合的外显子10的序列，弗朗西斯等人（1998）结果表明，含有MNK蛋白跨膜结构域3的38个氨基酸序列足以定位于高尔基体。因此，外显子10编码的蛋白质序列可能负责这种差异化定位，并且可能需要两种同工型才能在细胞内全面转运铜。通过免疫金电子显微镜分析，La Fontaine等（1998）将MNK蛋白定位于TGN。当细胞外铜浓度增加时，CHO细胞中的MNK重新分配至细胞质和质膜，但在基础低铜条件下又返回TGN。

MNK蛋白通常主要定位在TGN中。但是，当细胞暴露于过量的铜时，它会迅速地重新定位到质膜上，在该膜上起铜的流出作用。佩特里斯和默瑟（1999）发现在稳定表达标记的MNK蛋白的细胞中，胞外抗体被内化到核周区域，这表明在基础铜条件下，TGN处标记的MNK通过质膜组成性循环。在升高的铜条件下，标记的MNK被募集到质膜上。然而，标记蛋白的内在化没有受到抑制，并且该蛋白继续通过细胞质膜区室循环。这些发现表明，铜刺激了MNK向质膜的胞外运动，而不是减少MNK的回收，并表明MNK可能通过将铜转移到囊泡中使其循环而从细胞质中除去铜。

Tumer等人筛选了383名与Menkes综合征无关的患者（2003年）发现57个ATP7A基因完全缺失（占14.9％）。除少数情况外，总体基因缺失导致了典型的Menkes疾病，并在儿童早期死亡。

Moller等（2005年）确定了Menkes病患者ATP7A基因中的21个新的错义突变。突变位于残基val842和ser1404之间的ATP7A保守部分内。基于ATP2A1（108730）结构的分子3维建模显示，突变在空间上的聚集程度比一级序列预期的要高。作者认为某些突变可能会干扰铜的结合。

De Bie等（2007年）提供了有关Menkes疾病的分子发病机制的详细综述。

▼ 诊断
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Menkes疾病基因的携带者状况通常可以通过检查分散的头皮部位多发的毛发菌毛来确定。当然，承运人地位永远不能被这种审查的负面结果完全排除。Moore和Howell（1985）在所有受影响的男性中以及在28名有风险的专性携带者或女性中有43％发现了p菌。他们认为，当存在菌毛to时，可以认为是杂合性的可靠指标。长骨干meta端的变化类似于坏血病。抗坏血酸氧化酶是铜依赖性的。Tumer等（1994年）描述了使用特定的DNA探针对Menkes疾病进行的早孕产前诊断。

▼ 临床管理
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威廉姆斯等（1977）讨论了Menkes病的代谢和长期铜疗法的研究。Sander等（1988）描述了一个存活到13.5岁的病人。大多数患者在6个月至3岁之间死亡。铜的管理可能有助于生存。在De Groot等人的研究中（1989年），维生素C治疗无效。Procopis等（1981）描述了一个温和的，大概是等位基因形式。他们敦促对患有p菌的智障或自闭症男孩进行调查，并考虑到这种疾病。韦斯特曼等（1988年）描述了第二个具有非典型形式的孩子，该孩子存活到9，并且在临床上表现良好。丹克斯（1988）Procopis等人报道了患者的进展（1981）。到那时10，已经通过注射组氨酸铜对患者进行了多年治疗。共济失调和构音障碍是主要问题。颅骨或四肢骨骼未出现放射学异常；特别是，没有发现“枕角”。

Sherwood等（1989年）发现皮下注射组氨酸铜治疗对2名不相关的经典Menkes病男孩产生了极好的效果。组氨酸铜可能是铜穿过血脑屏障的形式（Hartter和Barnea，1988年）。一名患者发展为体位性低血压，因此他更喜欢蹲伏而不是站立。另一例患者有2个巨大的膀胱憩室。

尽管以硫酸铜或铜-EDTA的形式经肠胃外给药的铜可能不会产生实质性的临床改善，但Tumer等人（2006年）发表了一篇论文（1996年）发现了铜组氨酸的功效的证据，铜天然存在于血清中，在铜的转运中起着重要的作用。生命最初几个月后服用铜-组氨酸似乎无效。然而，在2名与这种疾病无关的患者中，这些患者早产并接受了铜-组氨酸的早期治疗，反应良好（参见Sherwood等（1989）和Sarkar等（1993））。在Tumer等人的时间（1996）报告显示，这些患者年龄分别为19岁和9，临床病程较轻，主要特征是结缔组织异常，类似于枕角综合征（304150）。尚未解决的问题涉及每种情况下的疾病严重程度。其中一名患者的家族史为阳性，表明他有可能患上重症，但不能排除家族内临床差异的可能性。为了澄清这些问题，Tumer等人（1996）表征了ATP7A基因的遗传缺陷。结合使用单链构象分析和扩增外显子的直接测序，他们在一名患者的外显子4和另一名患者的外显子12中检测到一个bp缺失。两种突变均导致移码并在同一外显子内产生过早终止密码子。两名患者的总成纤维细胞RNA的RT-PCR分析均未显示外显子跳跃的迹象，表明该突变导致蛋白被严重截断。他们得出的结论是，预期该疾病将是严重的，并且该疗法是有效的。9岁患者的报纸照片表明了他在报告时的出现。

Christodoulou等（1998）他描述了4名患有Menkes疾病的男孩的长期临床病历，这些男孩从婴儿期开始就通过肠胃外注射铜-组氨酸治疗，并进行了10至20年的随访。4人中有3人的男性亲属有与经典Menkes病相适应的严重临床病程。作为早期治疗的结果，他们的患者智力发育正常或接近正常，但是发展了许多相关枕枕角综合症的更严重的躯体异常，包括严重的体位性低血压2例。此外，有1名男孩先前患有未报告的异常：脾动脉瘤导致脾大肿大和脾功能亢进。报告时年龄最大的患者为20岁。低血压从14岁开始就是一个问题。站立时晕厥发作与心动过缓有关。阿托品治疗导致心跳加快，临床迅速恢复。将手浸入冰冷的水中或进行心理算术挑战后，血压均未升高，表明他的体位性低血压可能具有自主性基础。随后将其与周围的α-肾上腺素能激动剂米多君联合氟可的松治疗。自婴儿期起，他就患有持续的慢性腹泻。随后将其与周围的α-肾上腺素能激动剂米多君联合氟可的松治疗。自婴儿期起，他就患有持续的慢性腹泻。随后将其与周围的α-肾上腺素能激动剂米多君联合氟可的松治疗。自婴儿期起，他就患有持续的慢性腹泻。

Kanumakala等（2002年）评估了帕米膦酸盐治疗儿童Menkes病后的骨矿物质密度（BMD）的变化。3名患有Menkes病且有或没有病理性骨折的严重骨质疏松症患儿均接受了帕米膦酸治疗1年。帕米膦酸治疗1年后，腰椎骨矿物质含量和面骨矿物质密度分别增加了34％至55％和16％至36％。在接受治疗的3名儿童中，有2名没有进一步的骨折。没有观察到帕米膦酸治疗的不良反应。Kanumakala等（2002年）提出，帕米膦酸可能是治疗Menkes病患儿骨质疏松症的有效治疗方法。

Olivares等（2006年）报道了一个9岁的Menkes病男孩，自12个月大以来就接受了皮下铜组氨酸的治疗。尽管治疗不能阻止严重的生长和智力低下，但可以使铜和铜蓝蛋白的血浆水平正常化，改善他的肌肉张力，运动活动和易怒，而且最重要的是，他从未发作过癫痫发作。该患者的ATP7A基因有一个错义突变，作者假设该突变可能比更有害的突变对治疗产生更好的反应。

▼ 人口遗传学
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Danks等（1971）提出，在墨尔本，Menkes疾病的发病率可能是40,000例活产中的1例，并且比以前认为的要高，因为某些患者可能死于未确诊。

Tonnesen等（1991年）估计，1976年至1987年期间，丹麦，法国，荷兰，英国和西德的活产Menkes病患者的合并频率为298,000个活产婴儿中的1个。他们估计了突变率根据在此期间出生的孤立的Menkes病例数，Menkes疾病的发病率为1.96 x 10（-6）。

▼ 动物模型
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小鼠中的斑驳突变系列可能与Menkes综合征同源（Hunt，1974）。仓鼠中的“斑驳”突变也可能是同源的（Yoon，1973）。Brophy等（1988）研究了斑驳的突变之一的“斑点”小鼠的主动脉瘤。患动物的动脉瘤随着年龄的增长而逐渐增加，在6个月内达到100％。大多数动脉瘤发生在升主动脉中，有些还出现在降胸和腹段中。一些动物患有多个动脉瘤。

乔治等（1994）分析了小鼠Mnk（一种与Menkes病同源的鼠源），在正常小鼠和斑驳表型小鼠中进行了分析。

杂色斑杂种等位基因的雄性小鼠在肠中积累铜，无法将铜输出到周围器官，并且在出生后几周死亡。在斑驳的斑纹小鼠中发现的大部分肠铜是由金属硫蛋白（MT）结合的。参见156350。为了确定在Atp7a缺乏的情况下MT的功能，Kelly和Palmiter（1996）将斑驳斑驳的雌性与雄性杂交，后者具有针对性的Mt1和Mt2基因破坏。在缺乏金属硫蛋白的背景下，大多数杂色斑驳的雄性和杂色杂色斑驳的雌性在胚胎第11天之前死亡。作者解释说，雌性的致命性是通过优先灭活额外胚胎组织中的父系X染色体，以及在没有MT的情况下产生的铜毒性。为了支持这一假设，Kelly和Palmiter（1996）发现杂色胚胎缺乏金属硫蛋白的细胞系对铜毒性非常敏感。他们得出结论，MT对防止胚胎胎盘中的铜毒性至关重要，当铜外排剂有缺陷时，MT提供了第二道防线。他们还指出，MT可能在Wilson病和LEC大鼠模型中预防铜铜的毒性，在该模型中，类似的铜外排ATP7B（606882）有缺陷，因为在这些疾病中MT在肝脏中蓄积了很高的水平。

有斑小鼠的突变性质对于理解由ATP7A编码的蛋白质的正常作用以及为Menkes疾病设计治疗策略非常重要。Grimes等（1997）显示有斑的小鼠在高度保守但功能上未表征的Atp7a基因区域中缺失了2个氨基酸。他们还提供了组织中正常基因产物的蛋白质印迹数据。在肾脏中，免疫组织化学证实该蛋白存在于近端和远端小管中，在突变小鼠和正常小鼠中分布相同。该分布被认为与蛋白质从尿液中吸收铜有关。

Masson等（1997年）研究了成纤维细胞培养物中铜的吸收和保留，该培养物由4个与成年男性存活相关的孤立斑驳等位基因，5个与受影响男性产前死亡相关的孤立斑驳等位基因和12个对照建立。在铜摄取和铜保留测定上，两组突变体均可与对照分离。获得的值与先前报道的由Menkes病患者建立的人类成纤维细胞的值相同，但是与存活相关的等位基因与与产前死亡相关的等位基因之间没有发现显着差异。