Capicua 转录抑制子; CIC

• CAPICUA，果蝇，同源物
• KIAA0306

HGNC 批准的基因符号：CIC

细胞遗传学位置：19q13.2 基因组坐标（GRCh38）：19:42,268,529-42,295,795（来自 NCBI）

▼ 描述

CIC 基因编码与 ATXN1（601556） 相互作用的转录阻遏蛋白（Lu 等人的总结，2017）。

▼ 克隆和表达

通过测序，从大小分级的脑 cDNA 文库中克隆获得，Nagase 等人（1997） 获得了部分 CIC 克隆，他们将其命名为 KIAA0306。推导的 1,451 个氨基酸序列与小鼠 HMG框 转录因子 Sox18（601618） 具有弱同源性。RT-PCR 分析揭示了普遍存在的 CIC 表达。

李等人（2002） 使用数据库挖掘来识别 SOX（参见 602148）相关基因，从而在人类和小鼠基因组中识别出 CIC。人类 cDNA 预测为 1,608 个氨基酸的蛋白质。人类和小鼠基因表现出 92% 的同一性，其中 HMG 结构域的同一性为 100%。由于 CIC 与其他 SOX 基因的相似性水平不足以纳入 SOX 亚家族的真正成员，因此 CIC 代表 SOX染色体连锁 HMG 亚家族的新成员。发育中小鼠中枢神经系统的RT-PCR表明，Cic在发育中的小鼠大脑中高表达，特别是在小脑、海马和嗅球的未成熟颗粒细胞中。

▼ 基因功能

由于果蝇 Cic 已被证明可以通过转录抑制介导 c-erbB（EGFR；参见 131550）信号传导，Lee 等人（2005） 研究了髓母细胞瘤中人 CIC 的表达，其中高水平的 ERBB2（164870） 和 ERBB4（600543） 与不良预后相关。对人类正常和恶性大脑的计算机 SAGE 分析表明，髓母细胞瘤表现出最高水平的 CIC 表达，并且该表达通常在中枢神经系统肿瘤中最常见。RT-PCR 和原位杂交验证了 CIC 在肿瘤细胞中的表达，尽管不同髓母细胞瘤亚型之间的表达水平有所不同。在小鼠出生后发育的小脑中，

林等人（2006） 检查了小鼠小脑的可溶性蛋白复合物，发现大多数野生型和扩展的 Atxn1（601556） 组装成含有转录抑制子 Cic 的大型稳定复合物。Atxn1 直接结合 Cic 并调节果蝇和哺乳动物细胞中的 Cic 阻遏蛋白活性，其缺失会降低 Cic 的稳态水平。有趣的是，S776A 突变消除了扩展的 Atxn1 的神经毒性，显着降低了突变体 Atxn1 与体内 Cic 的关联。林等人（2006） 得出的结论是，他们的数据提供了对 Atxn1 功能的深入了解，并表明由 ATXN1 聚谷氨酰胺束的扩张引起的 SCA1（164400） 的神经病理学取决于天然的而不是新的蛋白质相互作用。林等人。

林等人（2008） 证明，ATXN1 的扩展多聚谷氨酰胺束在不同内源蛋白复合物的背景下对宿主蛋白的功能有不同的影响。ATXN1 中的聚谷氨酰胺扩增有利于形成含有 RBM17（606935） 的特定蛋白质复合物，通过功能获得机制促进 SCA1 神经病理学。与此同时，聚谷氨酰胺扩增会削弱另一种含有 ATXN1 和 capicua 的蛋白质复合物的形成和功能，通过部分功能丧失机制促进 SCA1。林等人（2008） 得出的结论是，他们的模型为 SCA1 以及其他多聚谷氨酰胺疾病的分子发病机制提供了机制见解。

Udpa 等人利用全基因组测序来鉴定生活在埃塞俄比亚贝尔高原或 Chennek 地区海拔 3,500 米的 2 个种族不同的埃塞俄比亚高地人群体中与高海拔适应有关的基因（2014） 确定了多样性显着丧失的区域，包括 19 号染色体上包含 8 个基因的区域，包括 CIC、LIPE（151750） 和 PAFAH1B3（603074）。作者利用果蝇中的小干扰 RNA 评估了这些基因在耐缺氧中的作用。Cic、Hsl 或 Pafaha（分别是 CIC、LIPE 和 PAFAH1B3 的果蝇直系同源物）的敲低可导致缺氧环境中的耐受性和存活率增加。乌德帕等人（2014） 得出结论，这些基因可能编码参与缺氧耐受的进化保守蛋白。

▼ 基因结构

Lee 等人（2002）确定CIC基因含有20个外显子。

▼

使用辐射混合面板进行测绘，Nagase 等人（1997） 将 CIC 基因对应到 19 号染色体。Lee 等人（2002） 将人类 CIC 基因定位到染色体 19q13.2。

▼ 分子遗传学

智力低下，常染色体显性遗传 45

Lu 等人在来自 4 个不相关家庭的 5 名患有常染色体显性遗传性精神发育迟滞 45（MRD45; 617600） 的患者中（2017） 在 CIC 基因（612082.0001-612082.0004） 中鉴定出 4 个不同的杂合截断或移码突变。所有突变都是从头发生的，尽管 1 名患者从其未受影响的父亲那里遗传了该突变，该父亲是突变等位基因的嵌合体，而 2 名受影响的同胞可能从未受影响的父母那里继承了该突变，该父母是性腺嵌合体。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。来自 1 名患者的细胞显示 mRNA 和蛋白质水平降低了 50%，与单倍体不足相一致。

Vissers 等人在一名患有 MRD45 的男孩中（2010） 鉴定了 CIC 基因中的杂合从头错义突变（R292W; 612082.0005）。

体细胞突变

贝特戈达等人（2011） 对 7 例少突胶质细胞瘤进行了外显子测序（参见 137800）。除其他变化外，他们发现 6 例肿瘤中 19q 染色体上的 CIC 基因发生体细胞突变，2 例肿瘤中 1p 染色体上的 FUBP1（603444） 基因发生体细胞突变。对另外 27 个少突胶质细胞瘤的检查显示，另外 12 个和 3 个肿瘤分别具有 CIC 和 FUBP1 突变，其中 58% 预计会导致编码蛋白的截短。贝特戈达等人（2011） 得出的结论是，他们的结果表明这些基因在少突胶质细胞的生物学和病理学中发挥着关键作用。

▼ 细胞遗传学

在 2 例尤文样肉瘤（参见 612219）中，Kawamura-Saito 等人（2006） 鉴定了染色体易位 t（4;19）（q35;q13）。染色体 19q13 处的断点位于 CIC 基因的外显子 20 内，染色体 4q35 处的断点位于 D4Z4 重复区域的 DUX4（606009） 编码区域内。易位产生了 CIC-DUX4 融合转录物，该转录物被翻译成包含大部分 CIC 序列的嵌合蛋白，包括 HMG 框和 TLE（参见 600189）结合位点，框内融合到 DUX4 的 C 末端。该嵌合蛋白不包含 DUX4 的 N 端 DNA 结合同源域。没有观察到相互的 DUX4-CIC 转录本。当转染到小鼠成纤维细胞中时，CIC-DUX4 转录物诱导不依赖贴壁的生长。虽然 CIC 是转录抑制因子，当转染到 HeLa 细胞中时，CIC-DUX4 转录本增强了报告基因的转录。微阵列分析显示，将 CIC-DUX4 转染人骨肉瘤细胞系后，基因表达发生改变，包括 ERM（ETV5；601600） 和 ETV1（600541） 表达显着上调。染色质免疫沉淀分析和电泳迁移率变动测定证实了嵌合蛋白与 ERM 和 ETV1 启动子的结合。

▼ 动物模型

SCA1 发病机制的研究支持了一个模型，其中 ATXN1 基因中扩展的谷氨酰胺束通过调节该基因的正常活性而引起毒性。为了探索改变 ATXN1 毒性的天然相互作用，Bowman 等人（2007） 生成了小鼠 Ataxn1l 基因（614301）（Atxn1 高度保守的旁系同源物）的靶向复制，并测试了该蛋白在 SCA1 病理学中的作用。Bowman 等人使用 SCA1 敲入小鼠模型来概括受影响个体中观察到的选择性神经变性（2007） 发现，Atxn1l 水平升高可以通过将突变体 Atxn1 从其与 Capicua 的天然复合物中取代来抑制神经病理学。结果提供了遗传证据，表明 SCA1 的选择性神经病理学源于 ATXN1 核心功能活性的调节，

卢等人（2017） 发现，小鼠前脑发育过程中 Cic 基因的条件性敲除会导致学习和记忆缺陷以及对低剂量安非他明的反应过度活跃。与对照组相比，条件性基因敲除小鼠的第 2 层至第 4 层皮质厚度减少，这显然是由于细胞凋亡增加以及树突分支减少所致。这些变化与 CUX1（116896） 水平的降低有关。皮质层5和6没有减少，但海马齿状回的厚度减少。总体研究结果表明，上层皮质神经元的出生后成熟或维持存在缺陷。

▼ 等位基因变异体（5 个选定示例）：

.0001 精神发育迟滞，常染色体显性遗传 45
CIC，ARG353TER
在患有常染色体显性遗传精神发育迟滞 45（MRD45；617600）的女孩中，Lu 等人（2017） 鉴定了 CIC 基因中的杂合从头 c.1057C-T 转变（c.1057C-T, NM_015125.4），导致 arg353 到 ter（R353X） 取代。患者细胞的 mRNA 和蛋白质减少了 50%，表明突变导致无义介导的 mRNA 衰减和功能丧失，与单倍体不足一致。该突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。

.0002 精神发育迟滞，常染色体显性遗传 45
CIC，8-BP DUP，NT1801
在 2 名患有常染色体显性遗传精神发育迟滞的同胞中 - 45（MRD45；617600），Lu 等人（2017） 在 CIC 基因中发现了杂合 8 bp 重复（c.1801_1808dupAAGAGACC, NM_015125.4），导致移码和提前终止（Glu604ArgfsTer127）。该突变在患者中从头发生，推测未受影响的父母中的一位存在性腺嵌合现象。该突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。

.0003 精神发育迟滞，常染色体显性遗传 45
CIC，8-BP DEL/1-BP INS，NT2571
在一名患有常染色体显性遗传精神发育迟滞 45（MRD45；617600） 的 4 岁男孩中，Lu 等人（2017） 在 CIC 基因中发现了一个从头杂合的 c.2571_2587delinsC 突变（c.2571_2587delinsC, NM_015125.4），导致移码和提前终止（Thr859AlafsTer63）。该突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。

.0004 精神发育迟滞，常染色体显性遗传 45
CIC，GLN992TER
在一名患有常染色体显性遗传精神发育迟滞 45（MRD45；617600）的 15 岁男孩中，Lu 等人（2017） 在 CIC 基因中发现了一个从头杂合的 c.2974C-T 转换（c.2974C-T, NM_015125.4），导致 gln992 到 ter（Q992X） 的取代。该突变遗传自未受影响的父亲，他是突变等位基因的嵌合体（15％嵌合体）。该突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。

.0005 精神发育迟滞，常染色体显性遗传 45
CIC，ARG492TRP
在患有常染色体显性遗传精神发育迟滞 45（MRD45；617600） 的男孩（MR Trio 6） 中，Vissers 等人（2010） 鉴定了 CIC 基因中的杂合从头 c.1474C-T 转换（c.1474C-T，NM_015125），导致 arg492 到 trp（R492W） 取代。没有进行功能研究。