青光眼 1，开角，P; GLC1P

细胞遗传学定位：12q14 基因组坐标（GRCh38）：12:64,700,000-67,300,000

▼ 正文

有证据表明成人发病的开角型青光眼-1P ( GLC1P ) 是由染色体 12q14 上大约 300 kb 的重复（包含 4 个基因）引起的。TBK1 基因 ( 604834 ) 被认为是该疾病最有可能的候选基因（参见分子遗传学）。

▼ 说明

青光眼是一组常见的视神经和视网膜神经节细胞神经退行性疾病，其特征是视神经乳头进行性拔罐，导致视野丧失。眼内压（IOP）升高是青光眼的一个重要危险因素；然而，任何眼压都可能发生青光眼。在美国，最常见的青光眼类型是原发性开角型青光眼（POAG；参见137760）。当 IOP 低于 21 mm Hg 的任意阈值时发生的 POAG 通常被称为“正常眼压性青光眼”（Fingert 等人的总结，2011 年）。

有关原发性开角型青光眼遗传异质性的讨论，请参阅137760。

▼ 临床特征

贝内特等人(1989)研究了一个家庭，该家庭连续 4 代有 8 名成员在正常或临界眼压下表现出青光眼性视神经萎缩和视野丧失。这种疾病在成年早期就被发现，并在一生中缓慢进展。第五代的一个孩子的特征表明他受到了影响，但他还太小，无法确定诊断。对 1 名受影响家庭成员的眼睛进行尸检，结果显示青光眼性视神经萎缩，伴有明显的视神经乳头凹陷、巩膜层后弓以及视网膜神经节细胞几乎完全丧失，而小梁网、脉络膜和视神经脉管系统几乎完全丧失。、视网膜色素上皮和光感受器外观正常。2 名患者可见视网膜皱襞，从视盘穿过黄斑呈放射状。贝内特等人(1989)指出，Sandvig (1961)描述的分离常染色体显性低眼压青光眼的 3 个挪威家庭（作者将其命名为“假性青光眼”）似乎与他们研究的家庭具有相同或相似的病症。

芬格特等人(2011)研究了来自 4 代非洲裔美国人谱系的 10 名受影响个体，分离出常染色体显性正常眼压性青光眼 (NTG)。该家系中的青光眼的特点是发病早（诊断时平均年龄为 36 岁），以及中央角膜薄和眼内压 (IOP) 低。6 名有广泛眼科记录的受影响家庭成员中，有 5 名患者的最大眼压为 21 毫米汞柱或更低，符合正常眼压性青光眼的诊断标准，而 1 名患者的最大眼压为 22 毫米汞柱。

▼ 测绘

Fingert 等人在患有 NTG 的第 4 代非裔美国人谱系的受影响个体中，已知青光眼基因 MYOC ( 601652 ) 和 OPTN ( 602432 )突变呈阴性，并且未显示与这两个基因座中的任何一个的连锁(2011)进行了全基因组连锁分析，并在染色体 12q14 上的 theta = 0 处获得了 2.7 的最大全基因组 lod 得分。所有 10 名受影响的家庭成员在 12q14 上至少共享 1,869 个连续 SNP 的 1 个等位基因，定义了rs12227270和rs7488555之间的 9.47 Mb 基因座。基于 SNP 的连锁分析通过短串联重复标记得到证实，标记 D12S359 产生的最大 lod 得分为 2.3。

▼ 分子遗传学

芬格特等人(2011)对具有 NTG 的 4 代非裔美国人谱系的全基因组连锁分析的微阵列数据进行了拷贝数变异 (CNV) 分析，并在所有 10 个受影响的家族中的染色体 12q14 上的连锁区间内发现了约 600 kb 的大重复成员。在基因组变异数据库中未发现重复。重复跨越 4 个基因：TBK1 ( 604834 )、XPOT ( 603180 )、RASSF3 ( 607019 ) 和 GNS ( 607664 )，所有这些基因均在视网膜组织中表达；然而，使用患者成纤维细胞的研究表明，只有 TBK1 和 GNS 的转录显着增加。对 400 名青光眼患者（其中 74 名患有正常眼压青光眼、400 名患有年龄相关性黄斑变性的患者（见603075 ）和 100名对照）的 SNP 进行 CNV 分析，确定了 2 名 NTG 患者具有 12q14 重复，这些重复与在非裔美国人血统。其中一名是散发性 NTG 患者，最大 IOP 为 20 mm Hg，有 300 kb 重复。另一名患者有 650 kb 的重复，来自Bennett 等人先前描述的 NTG 家族(1989) ; 另外 3 名受影响的成员也获得了 DNA，他们都携带重复序列，而 3 名未受影响的家庭成员中则没有发现 DNA。对另外 78 名 NTG 患者的分析没有发现任何额外的 12q14 重复，这表明染色体 12q14 重复可能在 152 例 NTG 病例中的 2 例（约 1.3%）中发挥作用。芬格特等人(2011)指出 TBK1 是唯一在微阵列研究中显示出显着差异基因表达的基因，并且包含在所有 3 个检测到的重复中；对患者成纤维细胞 RNA 的 Northern 印迹分析显示，TBK1 的表达比对照高 1.48 倍。

Kawase 等人使用定量 PCR (2012)分析了 252 名不相关的日本 NTG 患者，这些患者患有开角型青光眼且未治疗的最大眼压为 21 mm Hg 或更低，其中包括 202 名日本对照组、29 名来自北卡罗来纳州的 NTG 患者和 28 名来自纽约的 NTG 患者。252 名日本 NTG 先证者中的 1 名 (0.40%) 存在 300 kb 的重复，chr12:64,803,839-65,098,981 (GRCh37)。这种重复包含 TBK1 基因以及 XPOT 和 RASSF3 基因，其程度与Fingert 等人之前在散发性 NTG 患者中报道的 300 kb 重复相似。（2011）。在其他患者或对照中没有发现重复。

芬格特等人(2014)研究了非裔美国人 NTG 家族患者的 12q14 重复结构，最初由Fingert 等人研究。（2011）。核型正常，FISH 分析表明重复的 DNA 在染色体 12q14 上组织为串联重复。对5名捐献者的眼睛进行免疫组织化学评估，发现12q14重复区或附近的4个基因中，只有TBK1在人视网膜神经节细胞和视网膜神经纤维层中有特异性表达；RASSF3 和 XPOT 的表达在整个视网膜中相对均匀，GNS 的表达模式与 Muller 细胞一致。芬格特等人(2014)得出结论，TBK1 是最有可能在青光眼发病机制中发挥作用的基因。

Awadalla 等人使用实时定量 PCR (2015)在一个大型、特征明确的澳大利亚 NTG 或高眼压青光眼 (HTG) 患者队列中研究了染色体 12q14 上的 CNV，包括 TBK1 基因。334 例 NTG 病例中，有 4 例（1.2%）被发现携带与之前报道的不同但重叠的新型 CNV。通过定制的比较基因组杂交阵列证实了 CNV，其中 3 例是重复的，1 例是三倍的。在所有 4 个家族中，CNV 均与 NTG 分离，显示出常染色体显性遗传模式。在 1,045 名澳大利亚 HTG 患者或 254 名未受影响的对照者中未检测到 CNV。