伴有语言障碍和行为异常的神经发育障碍; NEDLIB

伴有言语障碍和行为异常的神经发育障碍（NEDLIB）的特征是智力发育受损或发育迟缓、行为异常（包括自闭症特征）和语言障碍。 其他特征包括癫痫发作和发育退化（Salpietro et al., 2019）。

▼ 临床特征

萨尔皮特罗等人（2019） 报道了 25 名无关的患者，年龄从 3 个月到 31 岁不等，患有神经发育障碍。 这些患者是通过多个研究中心的合作确定的，这些研究中心共享来自全外显子组、全基因组或鉴定 GRIA2 突变的靶向测序的数据。 该表型代表了一系列神经系统缺陷，包括整体发育迟缓、智力发育受损、言语能力差或缺失，以及行为异常，例如自闭症谱系障碍、重复行为、刻板动作（包括拍手）、强迫特征和多动。 一些患者早期发育正常，但随后表现出退化，社交和语言技能受损。 大约一半的患者出现早发性局灶性或强直阵挛性癫痫发作，其中大多数难以治疗。 几名患者出现头部生长减慢，4 名患者无法行走，几名患者出现步态异常、不协调、共济失调或肌张力障碍，大约一半患者出现非语言障碍。 脑成像趋于正常，尽管一些患者出现非特异性异常，如脑萎缩、小脑萎缩和白质改变。 两名患者在婴儿期死亡。

▼ 遗传

Salpietro 等人在 NEDLIB 患者中发现了 GRIA2 基因的杂合突变（2019）从头开始。

▼ 分子遗传学

Salpietro 等人在 25 名无关的 NEDLIB 患者中进行了研究（2019） 鉴定了 GRIA2 基因的从头杂合突变（参见，例如，138247.0001-138247.0006）。 有15个错义、2个剪接位点和1个无义突变、1个框内缺失和2个移码变异； 突变发生在整个基因中。 这些突变是通过全基因组、全外显子组或靶向测序发现并通过桑格测序确认的，但在gnomAD数据库中不存在。 预计这些突变会导致功能丧失。 转染 HEK293T 细胞的体外功能表达研究显示突变的不同影响。 与野生型相比，11 个突变中的 7 个导致激动剂诱导电流降低，3 个突变具有正常电流幅度，1 个导致电流幅度增加。 当与 GRIA1（138248） 共表达时，大多数突变蛋白与野生型相比表现出降低的电流幅度，并且一些影响了整流。 一些突变降低了 GRIA2 表面表达，表明异聚化或细胞表面转移的缺陷可能是另一个重要的致病机制。 总体而言，大多数突变似乎导致功能丧失。 尽管 2 名婴儿期死亡患者都携带相同的变异（A639S；138247.0005），但没有出现明确的基因型/表型相关性。 萨尔皮特罗等人（2019）强调了测试突变体的生物学多样性，并表明表型差异可能源于不同突变的不同影响。 该报告暗示 GRIA2 功能障碍和神经发育障碍中谷氨酸能突触传递的破坏。