免疫缺陷9; IMD9

由于钙进入缺陷导致 T 细胞失活导致免疫功能障碍 1

▼ 正文

本条目中使用了数字符号（#），因为有证据表明原发性免疫缺陷 9（IMD9）是由 ORAI1 基因（610277）的纯合或复合杂合突变引起，该基因编码染色体 12q24 上质膜钙通道 CRAC 的一个亚基。

请参阅 IMD10（612783），了解由于 STIM1 基因（605921）突变导致的类似疾病，该基因在同一途径中作用于 ORAI1 基因的上游。

▼ 描述

免疫缺陷-9 是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是由于 T 细胞激活缺陷而导致早期反复感染。受影响的个体还患有先天性肌病，导致肌肉无力以及外胚层发育不良的特征，包括软牙釉质（McCarl 等人的总结，2009）。

▼ 临床特征

费斯克等人（1996）报道了土耳其近亲父母所生的两兄弟患有免疫疾病，其特征是新生儿期的间歇性发烧和口疮性口炎。两者均表现出发育迟缓和肌肉张力减退。年龄较大的男孩出现了长期轮状病毒感染和分枝杆菌感染淋巴结病，并在 11 个月大时死于败血症（Schlesier 等，1993）。血清免疫球蛋白升高，但未发现特异性抗体，接种疫苗后无血清转化。血液淋巴细胞计数正常，但 T 细胞的增殖反应严重受损，并且多种细胞因子的产生缺乏，包括 IL2（147680）、γ-IFN（147570）、IL4（147780）和 TNFA（191160）。在患者 T 细胞中无法检测到 IL2 和 γ-IFN mRNA。第二个孩子表现出与他哥哥相似的表型，并接受了他姨妈的骨髓移植。费斯克等人（1996）得出结论，多种细胞因子缺乏的原因是导致 T 细胞内细胞因子基因表达的信号转导事件的缺陷，并假设 T 细胞内远端钙依赖性信号传导的遗传存在缺陷。在后续行动中，Feske 等人（2006）指出幸存的患者患有外胚层发育不良和无汗症（EDA）以及先天性非进行性肌病。作者推测，EDA 可能是由于钙信号传导受损导致转录因子 NFKB（164011）活性低下以及 NFAT 激活缺陷导致的肌病所致（参见 600490）。费斯克等人（1996）得出结论，多种细胞因子缺乏的原因是导致 T 细胞内细胞因子基因表达的信号转导事件的缺陷，并假设 T 细胞内远端钙依赖性信号传导的遗传存在缺陷。在后续行动中，Feske 等人（2006）指出幸存的患者患有外胚层发育不良和无汗症（EDA）以及先天性非进行性肌病。作者推测，EDA 可能是由于钙信号传导受损导致转录因子 NFKB（164011）活性低下以及 NFAT 激活缺陷导致的肌病所致（参见 600490）。费斯克等人（1996）得出结论，多种细胞因子缺乏的原因是导致 T 细胞内细胞因子基因表达的信号转导事件的缺陷，并假设 T 细胞内远端钙依赖性信号传导的遗传存在缺陷。在后续行动中，Feske 等人（2006）指出幸存的患者患有外胚层发育不良和无汗症（EDA）以及先天性非进行性肌病。作者推测，EDA 可能是由于钙信号传导受损导致转录因子 NFKB（164011）活性低下以及 NFAT 激活缺陷导致的肌病所致（参见 600490）。并假设 T 细胞内远端钙依赖性信号传导存在缺陷。在后续行动中，Feske 等人（2006）指出幸存的患者患有外胚层发育不良和无汗症（EDA）以及先天性非进行性肌病。作者推测，EDA 可能是由于钙信号传导受损导致转录因子 NFKB（164011）活性低下以及 NFAT 激活缺陷导致的肌病所致（参见 600490）。并假设 T 细胞内远端钙依赖性信号传导存在缺陷。在后续行动中，Feske 等人（2006）指出幸存的患者患有外胚层发育不良和无汗症（EDA）以及先天性非进行性肌病。作者推测，EDA 可能是由于钙信号传导受损导致转录因子 NFKB（164011）活性低下以及 NFAT 激活缺陷导致的肌病所致（参见 600490）。

党等人（1994）报道了一名原发性免疫缺陷患者，其特征是 T 细胞增殖缺乏。对患者淋巴细胞的详细研究表明，与对照淋巴细胞相比，T 细胞受体（TCR）激活时不存在钙内流。患者细胞中的细胞内钙释放与对照相似。麦卡尔等人（2009）报道了 Partiseti 等人报道的患者（P4）的详细临床特征（1994）和他同样受到影响的兄弟（P3）。先证者出生时就出现面部畸形、马蹄内翻足和低钙血症。在出生的第一年，他发育迟缓，感染反复发生，包括慢性腹泻、慢性念珠菌病、肺炎和肾盂肾炎。他的胸腺很小，淋巴细胞数量正常，但 T 细胞对刺激的增殖反应严重受损。7 个月大时，他出现中性粒细胞减少症和血小板减少症。其他特征包括发育迟缓、先天性肌张力低下、痉挛和脑病。孩子 11 个月大时死于进行性脑病和癫痫发作。他的哥哥也受到同样的影响，在 5 个月大时死于肺炎。

勒自然神等人（1995）报道了两个兄弟从新生儿期起就患有明显的原发性免疫缺陷。先证者的淋巴细胞数量正常，但响应刺激的 T 细胞增殖有缺陷。尽管细胞内钙释放正常，但由于细胞外钙流入缺陷，患者细胞显示出 NFAT 核定位缺陷。先证者接受了骨髓移植；他的哥哥在 8 个月大时因长期腹泻、巨细胞病毒感染和弓形虫脑炎去世。麦卡尔等人（2009）报道了 Le Deist 等人报道的兄弟（P5 和 P6）的临床特征（1995）。他们的父母是没有血缘关系的德国人，在婴儿早期就出现了发育迟缓、免疫缺陷和肌张力低下的症状。弟弟在 4 个月大时成功进行了骨髓移植。16 岁时，他患有肌病，并在 15 岁时丧失孤立行走能力、漏斗胸和呼吸肌功能不全，导致慢性肺部疾病。他还具有外胚层发育不良的特征，包括由于低钙化釉质发育不全导致的牙釉质严重发育不良、皮肤干燥无汗和耐热；头发正常。神经系统和智力发育正常。皮肤干燥、无汗、耐热；头发正常。神经系统和智力发育正常。皮肤干燥、无汗、耐热；头发正常。神经系统和智力发育正常。

▼ 遗传

Feske 等人报道的 IMD9 在家族中的遗传模式（1996）和麦卡尔等人（2009）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Feske 等人（2006）表明，Feske 等人描述的由于 T 细胞活化受损而导致免疫功能障碍的患者（1996）是 ORAI1 基因突变的纯合子（610277.0001）。功能性 CRAC 电流的缺乏会导致钙内流受损和正常 T 细胞激活的缺乏。SCID T 细胞中野生型 ORAI1 的表达恢复了钙池操作的钙离子流入和 CRAC 电流（I-CRAC）。

Partiseti 等人报道的 IMD9 家族先证者中（1994）和 Le Deist 等人（1995），麦卡尔等人（2009）鉴定了 ORAI1 基因中的纯合或复合杂合突变（610277.0005-610277.0007）。体外功能表达研究表明，突变导致功能丧失。

▼ 发病机制

费斯克等人（2000）发现 T 淋巴细胞源自 Feske 等报道的土耳其 IMD9 患者（1996） NFAT 依赖性基因的表达受损，包括多种细胞因子。患者细胞不表达 NFAT3（602699），而 NFAT1（600490）、NFAT2（600489）和 NFAT4（602698）表达正常。与对照相比，这些 NFAT 蛋白在用离子霉素刺激时仅表现出短暂的去磷酸化，这与转录因子的核输入和定位受损有关。限制正常对照细胞中 NFAT 激活的时间模仿了 IMD9 T 细胞中的细胞因子表达模式，表明不同细胞因子基因的表达受到 NFAT 在细胞核中停留时间的差异调节。