TNF 受体相关因子 7; TRAF7

-无名指和WD重复结构域含有蛋白1；RFWD1

HGNC 批准的基因符号：TRAF7

细胞遗传学定位：16p13.3 基因组坐标（GRCh38）：16:2,155,777-2,178,128（来自 NCBI）

▼ 描述

TRAF7 基因编码称为肿瘤坏死因子（TNF；参见 191160）受体相关因子的蛋白质家族成员，这些因子是 TNF 受体超家族成员的信号转导器。TRAF7 是 MAPK（参见 601335）和 NFKB（参见 164011）信号通路的已知介质，参与多种生物过程，例如泛素化（Tokita 等人的总结，2018）。

TRAF 由 N 端富含半胱氨酸/组氨酸的区域组成，其中含有锌 RING 和/或锌指基序；卷曲线圈（亮氨酸拉链）图案；以及定义 TRAF 家族的同源区域，即 TRAF 结构域，该结构域参与自缔合和受体结合（Bouwmeester 等人总结，2004）。

▼ 克隆和表达

Bouwmeester 等人使用包括串联亲和纯化、液相色谱质谱、网络分析和 RNA 干扰（RNAi）定向功能扰动研究在内的综合方法来绘制 TNF/NFKB（参见 164011）途径（2004）鉴定出 RFWD1（他们将其称为 TRAF7）作为 MEKK3（MAP3K3；602539）的相互作用因子。预测的 670 个氨基酸蛋白具有一个 N 端环指结构域，随后是一个非规范 TRAF 结构域、一个卷曲螺旋（CC）结构域和 7 个 C 端 WD40 重复序列。

▼ 基因功能

通过突变和免疫共沉淀分析，Bouwmeester 等人（2004）确定TRAF7的WD40重复序列结合MEKK3，而TRAF7的同二聚化通过中央TRAF和CC结构域发生。荧光显微镜证明，无论 MEKK3 存在或不存在，TRAF7 在胞质溶胶中以囊泡模式定位。SDS-PAGE 分析表明 MEKK3 磷酸化 TRAF7 N 末端区域的位点并诱导泛素化。在存在 E1（UBE1；314370）和 E2（参见 UBE2E2；602163）激活和缀合酶的情况下，含有 RING 结构域的 TRAF7 片段被泛素化，表明 TRAF7 可能具有 E3 泛素连接酶（参见 UBE3A；601623）活性。荧光素酶报告基因和 RNAi 分析确定野生型 TRAF7 和 MEKK3 的共表达导致 NFKB 和 AP1 的协同激活（165160）。布梅斯特等人（2004）提出，TRAF7 与 MEKK3 结合，可能像 TAK1（MAP3K7; 602614）和 TRAF6（602355）一样传递信号，影响 JNK（601158）和 p38 MAP 激酶（参见 MAPK14; 600289）的激活，最有可能通过中间效应器。

▼ 基因结构

Tokita 等人（2018）指出TRAF7基因包含21个外显子。

▼ 测绘

Tokita 等人的地图（2018）指出 TRAF7 基因位于染色体 16p13.3 上。

▼ 分子遗传学

Tokita 等人在 7 名患有心脏、面部和指趾异常且发育迟缓的不相关患者中（CAFDADD; 618164）（2018）鉴定了 TRAF7 基因（606692.0001-606692.0004）中的从头杂合错义突变。这些突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 ExAC 或 gnomAD 数据库中未发现。四名患者携带相同的突变（R655Q；606692.0001）。其中两个突变发生在 WD40 结构域，另外两个突变发生在卷曲螺旋区域，这两个突变都具有重要的功能。HEK293 细胞的体外功能表达测定表明，与对照相比，突变导致 TNF-α（191160）刺激后 ERK1/ERK2（MAPK3; 601795/MAPK1; 176948）磷酸化程度不同程度降低。

▼ 等位基因变异（4 个选定示例）：.

0001 发育迟缓的心脏、面部和指趾异常
TRAF7、ARG655GLN
Tokita 等人在 4 名患有心脏、面部和指趾异常并伴有发育迟缓的不相关患者（受试者 1 至 4）中（CAFDADD；618164）（2018）在 TRAF7 基因的外显子 20 中发现了一个从头杂合的 c.1964G-A 转换（c.1964G-A，NM_032271.2），导致第七个 WD40 结构域中的保守残基处的 arg655 至 gln（R655Q）取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 ExAC 或 gnomAD 数据库中并未发现。时田等人（2018）指出 Krumm 等人（2015）在一名自闭症患者的 TRAF7 基因中发现了从头杂合的 R655Q 突变，该患者属于 2,377 个自闭症家庭的队列。

.0002 伴有发育迟缓的心脏、面部和指趾异常
TRAF7、THR601ALA
在一名患有心脏、面部和指趾异常并伴有发育迟缓的 1 周大男孩（受试者 5）中（CAFDADD；618164），Tokita 等人（2018）在 TRAF7 基因的外显子 19 中鉴定出从头杂合的 c.1801A-G 转换（c.1801A-G，NM_032271.2），导致第六个 WD40 结构域中高度保守的残基处发生 thr601 至 ala（T601A）取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 ExAC 或 gnomAD 数据库中并未发现。

.0003 伴有发育迟缓的心脏、面部和指趾异常
TRAF7，LYS346GLU
在一名 20 个月大的女孩（受试者 6）中，患有伴有发育迟缓的心脏、面部和指趾异常（CAFDADD；618164），Tokita 等人（2018）在 TRAF7 基因的外显子 11 中发现了一个从头杂合的 c.1036A-G 转变（c.1036A-G，NM_032271.2），导致卷曲螺旋结构域中高度保守的残基处发生 lys346-to-glu（K346E）取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 ExAC 或 gnomAD 数据库中并未发现。

.0004 心脏、面部和指关节发育迟缓
TRAF7、ARG371GLY 异常
Tokita 等人在一名患有心脏、面部和指趾异常并伴有发育迟缓的 8 岁男孩（受试者 7）中（CAFDADD; 618164）（2018）在 TRAF7 基因的外显子 12 中鉴定出从头杂合的 c.1111C-G 颠换（c.1111C-G，NM_032271.2），导致卷曲螺旋结构域中高度保守的残基处从 arg371 到甘氨酸（R371G）取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 ExAC 或 gnomAD 数据库中并未发现。该患者被发现是该突变的镶嵌体，该突变在外周血细胞中的等位基因频率约为15%。时田等人（2018）指出，与其他具有 TRAF7 突变的患者相比，该患者的表型并不轻微；然而，他没有心脏异常。