凝血因子 II 受体样 2; F2RL2

凝血酶受体样 2
蛋白酶激活受体 3；PAR3

HGNC 批准的基因符号：F2RL2

细胞遗传学位置：5q13.3 基因组坐标（GRCh38）：5:76,615,481-76,623,402（来自 NCBI）

▼ 描述

凝血酶（176930）是一种凝血蛋白酶，可激活血管损伤部位的血小板、白细胞、内皮细胞和间质细胞，部分通过一种不寻常的蛋白水解激活 G 蛋白偶联受体、凝血因子 II（凝血酶）受体（CF2R; 187930）发挥作用。凝血酶通过蛋白酶激活受体（PAR）触发细胞反应，PAR3 就是其中之一。人们认为 PAR3 是凝血酶裂解和激活 PAR4（602779）的辅助因子（Nakanishi-Matsui et al., 2000; Sambrano et al., 2001）。

▼ 克隆与表达

Ishihara 等人使用基于 PCR 的策略（1997）分离出编码假定的 G 蛋白偶联受体的人类 cDNA，该受体与 CF2R 具有 27% 的氨基酸序列相似性，他们将其称为 PAR1（187930），与 PAR2（600933）具有 28% 的相似性。PAR2 可能是胰蛋白酶受体。新受体的 N 端外结构域（被研究人员命名为 PAR3）在残基 lys38/thr39 处包含一个可能的凝血酶裂解位点，其后的序列与水蛭抗凝剂水蛭素中的凝血酶结合序列惊人地相同。石原等人（1997）表明 PAR3 介导凝血酶触发的磷酸肌醇水解，并在多种组织中表达，包括人骨髓和小鼠巨核细胞，使其成为备受追捧的第二种血小板凝血酶受体的候选者。

▼ 测绘

通过原位杂交或使用辐射杂交组，将人类 PAR1、PAR2 和 PAR3（Schmidt et al., 1997）基因克隆并定位到 5q13。

▼ 基因功能

Kahn 等人（1998）孤立鉴定 PAR4（602779）为凝血酶激活受体。在小鼠巨核细胞中检测到 Par4 mRNA，并且 Par4 激活肽引起 Par3 缺陷小鼠血小板的分泌和聚集。因此，PAR3 对于小鼠血小板中正常的凝血酶反应是必需的，但存在另一种 PAR4 介导的凝血酶信号传导机制。卡恩等人进行的研究（1998）的 PAR 激活肽表明 PAR4 也在人类血小板中发挥作用，这意味着类似的双受体系统也在人类中发挥作用。

中西松井等人（2000）无法解释小鼠 Par3 由于无法到达细胞表面、无法与凝血酶相互作用、克隆伪影或选择性剪接而导致凝血酶信号传导失败。小鼠组织的原位杂交显示小鼠 Par3 mRNA 仅存在于巨核细胞中。人 PAR3 在异源表达系统中的表达可靠地导致对凝血酶的反应。奇怪的是，尽管小鼠 Par3 对于凝血酶激活小鼠血小板很重要，但即使过度表达，小鼠 Par3 也不会导致凝血酶信号传导。中西松井等人（2000）报道 Par3 和 Par4 以一种新颖的方式相互作用。小鼠 Par3 本身并不介导跨膜信号传导，而是作为凝血酶裂解和激活 Par4 的辅助因子。

▼ 基因家族

与PAR1一样，PAR3是一种潜在的凝血酶受体。它们相似的基因结构、激活机制和 5q13 共定位提出了共同进化起源及其作为聚集基因家族的特征的问题。Duperat 等人通过脉冲场凝胶电泳（PFGE）构建了 5q13 区域的物理图谱（1998）鉴定了 6 个潜在的 CpG 岛并建立了 PAR 基因的连锁。Southern 印迹分析表明，它们位于 560 kb AscI 片段上的簇中，顺序为 PAR2、PAR1 和 PAR3。PAR1 和 PAR2 基因包含在相同的 240 kb NotI 片段中，从而证实了它们之间的紧密联系。其他 CpG 岛的定位表明可能存在更多 PAR 家族基因。

▼ 动物模型

Kahn 等人（1998）通过有针对性的破坏产生了 Par3 缺陷的小鼠。这些小鼠血小板中的凝血酶反应明显延迟和减弱，但并非不存在。

桑布拉诺等人（2001）证明 Par4 缺陷小鼠的血小板无法改变形状、动员钙、分泌 ATP 或响应凝血酶而聚集。这一结果表明，PAR 信号传导对于凝血酶激活小鼠血小板是必需的，并支持这样的模型：小鼠 Par3 本身并不介导跨膜信号传导，而是充当凝血酶裂解和 Par4 激活的辅助因子。重要的是，Par4 缺陷小鼠的出血时间明显延长，并且在小动脉血栓形成模型中受到保护。因此，桑布拉诺等人（2001）得出结论，凝血酶激活血小板对于正常止血是必要的，并且可能是治疗血栓形成的重要目标。

郭等人（2004）发现激活的蛋白 C 可以保护小鼠皮层神经元免受 NMDA 和星形孢菌素诱导的体外和体内细胞凋亡。APC 给药阻断了响应 NMDA 的细胞凋亡诱导因子（AIF; 300169）和半胱天冬酶-3（CASP3; 600636）的核转位，以及响应星形孢菌素的半胱天冬酶-8（CASP8; 601763）的激活。对抗体和突变蛋白的进一步研究表明，APC 不会改变 NMDA 受体的结构或阻断 NMDA 受体，APC 活性丝氨酸蛋白酶位点是该作用所必需的，并且 PAR1 和 PAR3 都是 APC 介导的神经元保护所必需的。