二酰甘油激酶，δ，130-KD; DGKD

KIAA0145
DGK 同酶，130-KD
DGK-δ

HGNC 批准的基因符号：DGKD

细胞遗传学位置：2q37.1 基因组坐标（GRCh38）：2:233,354,493-233,472,097（来自 NCBI）

▼ 描述

二酰基甘油（DAG）激酶（DGK 或 DAGK；EC 2.7.1.107），例如 DGKD，可将 DAG 磷酸化为磷脂酸，从而去除 DAG。磷脂酸在信号传导和磷脂合成中发挥作用。在细胞内信号通路中，DAGK 可被视为与蛋白激酶 C（PKC；参见 600448）竞争第二信使 DAG 的调节剂（Topham 和 Prescott 综述，1999）。

▼ 克隆和表达

通过对从未成熟骨髓性白血病细胞系 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，Nagase 等人（1995）克隆了部分 DGKD cDNA，他们将其命名为 KIAA0145。Northern印迹分析检测到骨骼肌中表达最高，而所有其他组织和细胞系中表达较低。

坂根等人（1996）使用简并 PCR 从人类睾丸 mRNA 中分离出一种新的 DGK 片段，他们将其命名为 DGK-δ。然后他们从人类肝癌和睾丸 cDNA 文库中克隆了全长 cDNA。序列分析显示，该基因编码一个 1,169 个氨基酸的蛋白质，除了与其他 DGK 同源的序列外，还包含一个血小板-白细胞C 激酶底物同源（PH）结构域和一个与受体酪氨酸激酶 EPH 家族相似的 C 端尾部。坂根等人（1996）认为，由于其不同的结构特征，这种新型 DGK 属于与 α、β 和 γ DGK 亚型不同的 DGK 亚家族。Northern 印迹分析表明，该基因编码一个 6.3 kb 的转录本，该转录本在骨骼肌中最丰富，但在大脑、胸腺和视网膜中检测不到。坂根等人。

通过人脑 cDNA 文库的 5-prime RACE，Sakane 等人（2002）鉴定了 DGKD 的剪接变体，他们将其称为 DGKD2。DGKD2 源自相对于原始克隆所利用的上游第一个外显子（称为 DGKD1），DGKD2 的翻译从替代的上游起始甲硫氨酸开始。推导的 1,214 个氨基酸的蛋白质的计算分子量为 135 kD，其 N 末端含有 DGKD1 中未发现的富含脯氨酸和富含 glu/asp 的序列。RT-PCR 在所有人类正常组织和肿瘤组织以及检查的细胞系中检测到 DGKD2，其中在睾丸、外周血白细胞和几种肿瘤组织中表达最高。DGKD2 在卵巢中表达较高，在脾脏中表达较低，在肿瘤组织和细胞系中表达较弱。蛋白质印迹分析显示蛋白质水平反映了 2 种亚型的 mRNA 水平。

▼

通过人类/啮齿动物杂交组的 PCR 进行绘图，Nagase 等人（1995）将 DGKD 基因定位到 2 号染色体。

Gross（2014）根据 DGKD 序列（GenBank AB078966）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 DGKD 基因对应到染色体 2q37.1。

▼ 基因功能

坂根等人（2002）发现用表皮生长因子（131530）和促进肿瘤的佛波酯处理细胞可诱导 DGKD2 的表达。相反，佛波酯处理抑制了 DGKD1 mRNA 和蛋白质的水平。响应佛波酯，DGKD1 通过其 PH 结构域从细胞质易位到质膜，而 DGKD2 在刺激后仍保留在细胞质中。突变分析表明，DGKD2 特异性 N 末端序列阻断了该亚型的佛波酯依赖性易位。免疫共沉淀分析表明，DGKD1 和 DGKD2 能够形成同源和异源低聚物。村上等人（2003）发现 DGKH（604071）的 DGKH2 亚型含有 C 端 SAM 结构域，可以与 DGKD1 和 DGKD2 形成高阶多聚体。

奇巴林等人（2008）发现控制不佳的 2 型糖尿病患者骨骼肌中 DGKD 表达和 DGK 活性降低（125853）。在糖尿病 GK 大鼠中，他们观察到骨骼肌中降低的 DGKD 蛋白和 DGK 激酶活性在纠正血糖后得到恢复。Dgkd 单倍体不足的小鼠二酰甘油含量增加，外周胰岛素敏感性、胰岛素信号传导和葡萄糖转运降低。Dgkd +/- 小鼠在禁食和进食条件下未能在脂质和葡萄糖氧化之间适当转换，从而表现出代谢灵活性受损，并且它们出现了年龄依赖性肥胖。奇巴林等人（2008）得出结论，DGKD 缺乏会导致高血糖引起的外周胰岛素抵抗和代谢不灵活，这可能导致晚年轻度肥胖。

▼ 分子遗传学

利奇等人（2007）描述了一名患有从头平衡易位 46,X,t（X;2）（p11.2;q37）的女性患者，该患者表现出癫痫、毛细血管异常、发育迟缓、婴儿肌张力低下和肥胖。与癫痫表型相关的 2q37 断点特别令人感兴趣，因为它位于与人类和小鼠癫痫有关的基因座附近。易位断点的荧光原位杂交图谱表明，Xp11.2 处没有已知基因被破坏，而 DGKD 在 2q37 处被破坏。果蝇和小鼠的表达研究表明，DGKD 参与中枢神经系统的发育和功能。对 Dgkd 突变小鼠的脑电图评估显示，6 只纯合子中有 3 只出现异常癫痫放电和电图癫痫发作。评估时，Leach 等人报道的具有易位 t（X;2）的女孩（2007） 12 ，表现出癫痫、轻度肌张力低下和发育迟缓的病史。面部和四肢均显示出先天性毛细血管异常。3.5 岁时，她被诊断为全身性强直阵挛性癫痫发作，5 岁时发展为癫痫发作，最终消退。11岁时，她出现凝视事件，偶尔伴有肌阵挛成分，在评估时，她每周有1或2次全身强直阵挛发作。她在 18 个月大时首次表现出认知迟缓，并出现言语/听觉处理困难，其特点是反应迟缓和坚持不懈。癫痫发作与行为结果相结合被认为与癫痫的 Lennox-Gastaut 综合征形式一致。该患者是发育基因组解剖学计划（DGAP）的一部分，该研究旨在发现与平衡染色体重排相关的表型异常相关的基因；这种重排预计会改变染色体断点处或附近基因的表达。

▼ 动物模型

Crotty 等人（2006）发现 Dgkd 缺失小鼠比其野生型或杂合同窝小鼠小，出生时眼睑与 Egfr（131550）敲除小鼠相似，并且出现呼吸衰竭并在出生后 24 小时内死亡。Dgkd 敲除增加了二酰甘油的积累，增加了 Egfr 的苏氨酸磷酸化，增强了其他蛋白激酶 C（PKC；参见 PRKCA 176960）底物的磷酸化，并增加了 Pkc 自磷酸化。克罗蒂等人（2006）得出结论，DGKD 通过调节 PKC 信号传导来调节 EGFR。

▼ 命名法

DAGK4（DGKQ; 601207）与本条目不同。