宫颈癌

在绝大多数情况下，宫颈浸润性癌被认为是由浸润前宫颈上皮内瘤变引起，称为 CIN I-CIN III，代表从轻度到重度上皮不典型增生的病理连续体。只有一些发育异常的病变进一步进展为浸润性癌。尽管大多数前驱病变很容易治愈，但侵袭性癌的预后通常较差，因此对引起侵袭的分子事件的剖析相当重要。这些观察结果与 Fearon 和 Vogelstein（1990） 提出的结直肠癌描述人类肿瘤发生的多步遗传途径的模型一致。宫颈癌与致癌型人乳头瘤病毒（HPV；参见 167959 和 167960）的感染密切相关，

▼ 遗传

马格努森等人（1999）比较了宫颈癌病例亲属和对照者的宫颈癌发病率，发现亲生亲属（而非收养亲属）之间存在显着的家族聚集性。他们使用瑞典国家登记册来识别宫颈癌病例的亲属（71,533 例病例中的 126,893 名亲属），并随机选择年龄匹配的对照。亲生母亲与病例的相对风险为 1.83，而对于收养母亲，相对风险与 1 没有显着差异。亲生姐妹与病例的相对风险为 1.93，而非亲生姐妹与病例的相对风险为 1。检查二级亲属，Magnusson 等人（1999） 发现病例的同父异母姐妹的相对风险为 1.45，如果一级亲属的家族聚集主要是由遗传因素引起的话，这与预期的结果很接近。HPV 的垂直遗传并不能解释同父异母姐妹的风险差异，因为同父异母姐妹与有共同父亲或共同母亲的病例的相对风险没有不同。马格努森等人（1999） 得出的结论是，宫颈肿瘤的家族风险与其他形式的癌症的风险程度相同，例如前列腺癌（176807），而人们早已认识到遗传因素对前列腺癌的影响。

▼ 测绘

Hampton 等人进行的功能研究表明，人类 11 号染色体含有一个或多个能够抑制源自不同组织病理学类型宫颈癌的细胞系的致瘤性的基因（1994） 对 32 名宫颈癌患者的原发肿瘤的 11 号染色体进行了系统分析。为了确定相关基因可能的染色体位置，他们使用 16 个高度多态性标记来比较来自非相关组织和肿瘤细胞高度富集的肿瘤组织部分的匹配 DNA 样本。在接受检查的 32 名患者中，14 名（44%） 表现出克隆遗传改变，导致 1 个或多个标志物杂合性丧失。Hampton 等人根据 11 号染色体上的 7 个克隆遗传改变是长臂特有的这一事实以及这些和其他等位基因缺失之间的重叠（1994） 得出结论，至少 1 个与宫颈癌相关的抑制基因对应到 11q22-q24（参见 ST3；191181）。

▼ 分子遗传学体细胞

突变

卡佩伦等人（1999） 在 2 种常见上皮癌、宫颈癌和膀胱癌（109800） 中大部分发现了组成型激活的 FGFR3（134934）。在上皮性肿瘤中发现的最常见的 FGFR3 突变是从 Ser249 突变为 cys（134934.0013），影响 9 种膀胱癌中的 5 种和 3 种宫颈癌中的 3 种。

奥杰西纳等人（2014） 报道了 115 个宫颈癌和正常组织配对样本的全外显子组测序分析、79 个病例的转录组测序以及 14 个肿瘤与正常组织配对的全基因组测序。79 例原发性鳞状细胞癌中先前未知的体细胞突变包括 MAPK1 基因中反复发生的 E322K 替换（176948；8%）、HLA-B 基因失活突变（142830；9%）以及 EP300 突变（602700；16%）、FBXW7（606278；15%）、NFE2L2（60049） 2; 4%）, TP53（191170; 5%）; 和 ERBB2（164870；6%）。奥杰西纳等人（2014） 还在 24 种腺癌中观察到体细胞 ELF3（602191; 13%） 和 CBFB（121360; 8%） 突变。与腺癌相比，鳞状细胞癌在胸腺嘧啶之前的胞嘧啶处发生体细胞核苷酸取代的频率更高。与在同一位点没有病毒整合的肿瘤中相同基因的表达相比，具有 HPV 整合的肿瘤中 HPV 整合位点的基因表达水平在统计学上显着更高。奥杰西纳等人（2014） 指出，多项研究涉及 PIK3CA（171834）、PTEN（601728）、TP53、STK11（602216） 和 KRAS（190070） 的体细胞突变（Crook 等，1992；McIntyre 等，2013；Kang 等，2007；Wingo 等，2009） ）。2007年；Wingo 等人，2009）。2007年；Wingo 等人，2009）。

癌症基因组图谱研究网络（2017） 报告了 228 种原发性宫颈癌的广泛分子特征，观察到显着的 APOBEC（参见 600130）突变模式，并将 SHKBP1（617322）、ERBB3（190151）、CASP8（601763）、HLA-A（142800） 和 TGFBR2（190182） 确定为新的显着突变基因在宫颈癌中。癌症基因组图谱研究网络（2017） 还发现了免疫靶点 CD274（也称为 PDL1；605402）和 PDCD1LG2（也称为 PDL2；605723）以及 BCAR4（613746） 长非编码 RNA 的扩增，该 RNA 与拉帕替尼的反应有关。在所有 HPV18 相关样本和 76% HPV16 相关样本中观察到人乳头瘤病毒（HPV） 整合，并且与结构畸变和靶基因表达增加相关。癌症基因组图谱研究网络（2017） 发现了一组独特的子宫内膜样宫颈癌，主要由 HPV 阴性肿瘤组成，具有相对较高的 KRAS、ARID1A（603024） 和 PTEN 突变频率。对 178 个样本进行整合聚类，确定了角蛋白低鳞状细胞、角蛋白高鳞状细胞和富含腺癌的亚组。癌症基因组图谱研究网络（2017）得出的结论是，这些分子分析揭示了宫颈癌的潜在治疗靶点。