卵巢早衰8; POF8

卵巢早衰（POF）是原发性卵巢功能不全的终点，影响全球约 1% 的女性。POF 患者有至少 6 个月的闭经史，血浆促卵泡激素水平升高（每毫升超过 40 mIU）。该疾病可能是由于卵泡池过早耗尽、卵泡闭锁、卵泡生长停滞或卵巢发育不全所致（参见 233300）。大约 10% 至 15% 的 POF 患者已确定有遗传原因（Caburet 等人，2014 年总结）。

有关卵巢早衰遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参见 POF1（311360）。

STAG3基因突变也会导致男性不育；参见生精衰竭-61（SPGF61；619672）。

▼ 临床特征

卡布里特等人（2012）研究了一个巴勒斯坦近亲大家庭，其中 6 个姐妹中有 4 个患有 POF 并伴有原发性闭经。这4名受影响的姐妹在17至20岁之间被诊断出患有闭经、乳房小且未发育以及超声检查中性腺呈条纹状。4 人的子宫均正常，身高也在正常范围内。没有证据表明任何受影响的个体存在自身抗体。19岁时，最小的受影响妹妹被发现同时患有双侧卵巢癌，右侧卵巢患有性腺母细胞瘤，左侧卵巢肿瘤患有复杂的无性细胞瘤/胚胎癌/绒毛膜癌。除了4位受影响的姐妹外，一位产妇也被诊断出患有POF和原发性闭经。

Le Quesne Stabej 等人（2016）描述了 2 名黎巴嫩姐妹，她们是表亲父母所生，患有原发性卵巢功能不全和 STAG3 基因突变。先证者在 11 岁时出现原发性闭经并且完全缺乏青春期发育，而她未受影响的姐姐则在 9 岁时表现出青春期迹象。核型为 46,XX。卵泡刺激素（FSH；136530）和黄体生成素（LH；152780）水平升高，雌二醇和抑制素 B（参见 147290）水平检测不到。13岁时开始雌激素治疗，15岁时初潮。19岁时进行经腹超声检查，显示子宫正常，双侧附件结构与条纹性腺一致。她的妹妹 11 岁时就出现了类似的临床表现。当时开始雌激素治疗，青春期正常进展。受影响姐妹的身高均在正常范围内。

他等人（2018）报道了 2 名汉族姐妹，她们是表亲父母所生，她们患有 POF 和 STAG3 基因突变。姐妹俩均出现原发性闭经、乳房小且未发育、性腺呈高水平 FSH 和 LH 的条纹状症状。

弗兰卡等人（2019）研究了一名被收养的 21 岁巴西女性，她患有 POF 且 STAG3 基因突变。她出现原发性闭经和太监习惯，在短期雌激素替代治疗后，乳房发育和阴毛处于 Tanner III 期。基础血清促性腺激素水平升高，而雌二醇和抑制素 B 水平较低。经腹超声检查显示婴儿子宫，但未看到卵巢。腰椎和股骨的骨密度显示骨量低，表明骨质疏松。

杰拉德等人（2020）报道了一名 35 岁女性，15 岁时就出现青春期延迟。第二性征不发育，超声检查显示子宫较小，右侧卵巢有囊肿；未看到左侧卵巢。激素分析显示 FSH 和 LH 升高，雌二醇和性激素结合球蛋白（SHBG；182205）水平降低。骨龄延迟。雌激素治疗导致第二性征的发育，包括乳房发育以及腋毛和阴毛的出现。激素替代治疗后重复超声检查证实子宫发育不全，右侧卵巢较小，有一些小卵泡，左侧卵巢萎缩。她的近亲父母身体健康，她有 1 个健康的兄弟和 1 个患有非梗阻性无精子症的不育兄弟（参见 SPGF61，

梅隆等人（2021）报道了一名患有 POF 且 STAG3 突变的 19 岁塞内加尔女性。她在第一次性交后出现性交困难和盆腔疼痛，还患有原发性闭经和嗅觉丧失。细胞遗传学分析显示核型为46,XX。她没有乳房发育或阴毛（Tanner 1 期）。腹部CT显示阴道狭窄，卵巢未见。激素分析显示促性腺激素升高和雌二醇低。她的骨矿物质密度也降低了，骨龄也延迟了。盆腔 MRI 证实有青春期前大小的子宫。经过 24 个月的激素治疗后，青春期和子宫完全发育（Tanner 期 B5P4），MRI 显示子宫大小正常，阴道形态正常，月经期子宫内膜厚度正常。

▼ 测绘

在一个巴勒斯坦近亲大家庭中，4 个姐妹和她们的姨妈患有 POF，Caburet 等人（2012）进行了全基因组连锁分析，并获得了染色体 7q21-q22 10.5 Mb 区域的最大 Lod 得分 3.8。第二次全基因组扫描证实了 7q21.3-q22.2 上 9.96 Mb 区域的连锁，并在 7p21.1 中鉴定了额外的 2.56 Mb 连锁区域。

▼ 分子遗传学

Caburet 等人通过全外显子组测序（WES）对巴勒斯坦近亲大家庭的 2 名姐妹进行了全外显子组测序（WES），其中 1 名受影响，1 名未受影响，POF 定位到 7 号染色体（2014）在 7q22 上的 STAG3 基因（608489.0001）中发现了 1 bp 缺失，该缺失在受影响的姐妹中是纯合的。该缺失通过桑格测序得到证实，并与家族中的疾病一起分离。

Le Quesne Stabej 等人在黎巴嫩近亲家庭的 2 姐妹中发现卵巢早衰（2016）鉴定了 STAG3 基因（608489.0002）中 2 bp 重复的纯合性。这种突变以杂合性的形式存在于他们的父母中，而在他们未受影响的姐妹中没有发现。

He 等人通过 WES 对 2 名患有原发性闭经、性腺条纹和促性腺激素升高的汉族姐妹进行了研究（2018）鉴定了 STAG3 基因剪接位点突变的纯合性（608489.0003）。桑格测序证实了这一突变，并证明他们未受影响的父母和兄弟是该突变的杂合子。

Franca 等人对一名被收养的 21 岁巴西女性进行 WES 和 Sanger 测序，该女性患有原发性闭经、促性腺激素升高、超声无法显示卵巢（2019）鉴定了 STAG3 基因中 1 bp 重复（608489.0004）和无义突变（Y650X; 608489.0005）的复合杂合性，这两种突变在 200 名巴西生育女性、609 名巴西老年人外显子组或公共变异数据库中均未发现。

Jaillard 等人通过 WES 对一名青春期延迟、促性腺激素升高和卵巢较小的 35 岁女性进行了研究（2020）鉴定了 STAG3 基因中错义突变的纯合性（R321H; 608489.0010）。桑格测序证实了先证者和她患有非梗阻性无精症的不育兄弟的突变纯合性（SPGF61；619672）；她未受影响的父母和一个可生育的兄弟是该变异的杂合子，公共变异数据库中未发现该变异。注意到之前报道的 STAG3 相关 POF 患者有条纹卵巢，而他们的先证者至少发育有 1 个带有卵泡的卵巢，作者认为错义变异可能导致残留的 STAG3 活性和稍微不那么严重的表型。

Mellone 等人对一名患有原发性闭经、促性腺激素升高和卵巢不可见的 19 岁塞内加尔女性进行了研究（2021）进行了阵列 CGH-SNP 测定，揭示了染色体 7q21.13-q22.1 上 rs2374083 和 rs1990167 之间的 13.5 Mb 纯合性区域。对由 5,227 个临床相关基因（包括 65 个 POF 相关基因）组成的下一代测序平台的分析揭示了 STAG3 基因（608489.0011）中 4 bp 缺失的纯合性。桑格测序证实了该变异，但公共变异数据库中未发现该变异；先证者父母的 DNA 无法用于分析。

▼ 动物模型

Caburet 等（2014）产生了 Stag3 缺失小鼠，除了雄性和雌性不育之外，没有明显的表型。对 1、2 和 6 周龄 Stag3 缺失雌性小鼠的整个卵巢进行组织学分析，显示明显缺乏卵母细胞和卵泡以及致密基质，表明存在严重且非常早期的卵巢发育不全。对妊娠 15.5 至 19.5 天的卵母细胞的分析表明，胎儿卵母细胞在早期 I 早期停滞，导致 1 周龄时卵母细胞耗尽。