耳腭指综合症，II 型; OPD2
- OPD II 综合征
- OPD 综合征 2
- 颅指综合征
- 面腭骨综合征；FPO
▼ 正文
此条目使用了数字符号（#），因为耳腭指综合征 2（OPD2） 是由染色体 Xq28 上编码细丝蛋白 A 的 FLNA 基因（300017） 突变引起的。
▼ 说明
耳腭指综合征 2 是由 FLNA 基因突变引起的 4 种耳腭指综合征之一。这些疾病包括额干骺端发育不良（FMD1；305620）、耳腭指综合征-1（OPD1；311300）和梅尔尼克-针综合征（MNS；309350），构成了一个表型谱。在症状较轻的情况下，患有 OPD1 的男性患有腭裂和轻度骨骼异常，以及由听骨异常引起的传导性耳聋。FMD 的特点是全身骨骼发育不良、耳聋和泌尿生殖系统缺陷。患有 OPD2 的男性除了后脑、心脏、肠道和肾脏的多种畸形外，还存在致残性骨骼异常，这些畸形经常导致围产期死亡。最严重的表型 MNS 的特征是杂合子中骨骼发育不良。受影响的男性表现出与 OPD2 个体相似的严重畸形，导致产前死亡或生命最初几个月死亡（Robertson 评论，2005 年）。维洛斯等人（2000） 认为这些疾病构成一个单一的实体，他们将其称为“额齿腭指骨发育不良”。
▼ 临床特征
惠誉等人（1976） 描述了一名男婴，患有小头畸形、小嘴、腭裂、手指弯曲重叠、第 3 和第 4 指并指，以及第 2 至 5 趾并指。较早出生的同父异母兄弟姐妹在 10 天时死亡，也有相同的特征。尽管特征提示为 18 三体，但核型正常。母亲腭高弓，悬雍垂双裂，无名指末端指骨轻微尺侧偏斜，右手无名指末端指骨桡侧偏斜，第五指末端指骨轻微偏斜。这对同父异母的兄弟姐妹有不同的父亲。母亲有一个正常的儿子和女儿。文献中也发现了核型正常的18三体表型的类似病例。科兹洛夫斯基等人（1977） 描述了两个同父异母的兄弟（同一个母亲）可能患有相同的疾病。安德烈等人（1981） 描述了一个家庭，其中 3 个男性堂兄弟姐妹，3 个姐妹的儿子，其表型与 Fitch 等人描述的患者几乎相同（1976）。这对姐妹（其中两人有同一个父亲）患有 OPD I 典型的轻微异常。 Fitch 等人（1983） 提出所有这些患者都患有相同的疾病，提出了对原患者的随访，并指出了与 OPD I 的相似之处。 Fitch 患者的后续 X 光片（Fitch et al., 1983） 显示手和脚的异常变化：大脚趾短（第一根射线短），脚的第二根射线相对较长，手的近端指骨骨骺异常，第一掌骨短，头状-钩骨复合体中骨质增多。外祖母患有腭裂。惠誉等人（1983）建议将颅指综合征称为 OPD II，它可能是由等位基因或什至与 OPD I 相同的基因引起的。
布鲁斯特等人（1985） 描述了一名男婴和他的舅舅（也是一名婴儿）患有致命性骨骼发育不良，其特征是腭裂、面中部发育不全、睑裂向下倾斜、胸廓较小、四肢弯曲且腓骨缺失。杂合子女性受此综合征影响较轻。这名妇女是一名婴儿的母亲，另一名婴儿的妹妹，身高 142 厘米，有轻微的额部隆起和向下倾斜的睑裂。软骨组织学正常。
Holder 和 Winter（1993） 认为该疾病是 X 连锁半显性的：女性携带者可能表现出轻度畸形特征，如宽脸、睑裂的抗蒙古样倾斜、腭裂或悬雍垂裂（Andre 等，1981）。女性携带者中也可能存在放射学特征，例如颅骨骨质增生。
绪方等人（1990） 认为临床、放射学和组织学结果表明，膜内骨化缺陷是 OPD II 型的主要异常。
Stratton 和 Bluestone（1991） 描述了一个家庭，其中婴儿产前异常，似乎将 OPD II 的特征与脑积水和小脑发育不全综合征的特征相结合（307010）；2 名舅舅在新生儿期因先天性脑积水和符合 OPD II 的指畸形而死亡。Stratton 和 Bluestone（1991） 认为这两个实体可能是由 X 染色体上邻近基因座的突变引起的。
杨等人（1993）描述了3例伴有脐膨出的OPD II病例；其中2名患者是兄弟。此外，这 3 名男性还有其他异常：1 名尿道下裂，2 名肾积水，2 名输尿管积水，3 名脊索肌，2 名脑积水（1993） 指出了另外 3 例 OPD I 或 II 病例中发生脐膨出的报道。
腓骨较小或缺失且仅存在 4 个脚趾是 OPD II 的典型特征（Kozlowski, 1993）。
普雷斯等人（1994） 报道了 2 个没有血缘关系的男孩的病例，他们表现出生长迟缓、长骨弯曲、腓骨发育不全、颅底硬化、锁骨和肋骨呈波状、不规则。面部外观的特征是突出的前额、宽阔的眼睛、睑裂的反蒙古样倾斜、扁平的鼻梁和后退。一名男童在3岁5个月时一根肋骨自发性骨折。另一名受影响男孩的母亲颅骨较大，前额突出，距距过远，耳朵位置低，上颚高拱，并且有后退症状。她的左上颌有一颗持续乳切牙，几颗恒牙因发育不全或拔牙而缺失。此外，她还患有听力损失和右肘轻度屈曲挛缩。在放射学检查中，上颌窦消失，颅骨和长骨的骨密度增加。Preis 等人认为（1994），母亲也受到同样病症的轻微影响。他们发现了 20 名完全受影响的患者和 9 名部分受影响的母亲（包括她们的患者）的报告。
Stoll 和 Alembik（1994） 报道了一个散发性 OPD II 病例。26 岁时，患者患有传导性听力障碍、腭裂、前额突出、面部扁平、鼻底宽阔，形成了典型的“拳击手”外观。肘部的伸展和旋后受到限制；拇指和拇趾很宽。放射学异常包括颈椎畸形、骨盆畸形、双侧髋外翻、膝外翻、小腓骨、马蹄内翻和多余腕骨。3岁时进行马蹄内翻手术时测得智商为65。6 岁时发现双侧传导性听力损失，13 岁时手术时发现小骨畸形。27岁时，智商测量为95。
西村等人（1997） 描述了 2 名男性，其许多表现提示 OPD2；然而，非典型骨骼变化会导致一些与致死性或半致死性骨发育不良的诊断混淆，包括飞去来器发育不良（112310）、I 型骨发育不良（108720）、III 型骨发育不良（108721） 和梅尔尼克-针综合征的致命男性表型。这些观察结果被认为扩大了构成 OPD-Larsen 谱系或 Spranger（1985） 假设的骨骼发育不良家族的实体。
萨瓦里拉扬等人（2000）报道了 3 例 OPD II 病例，强调软骨形态。尽管软骨内骨化正常，但骨膜骨化存在缺陷，伴有皮质骨发育不全和骨膜增生。小梁骨的形成也很差并且细胞明显过多。OPD II 中的膜骨化和骨重塑似乎都有缺陷，并且应该解释部分观察到的表型。萨瓦里拉扬等人（2000）指出双糖链蛋白聚糖基因（BGN;301870）对应到Xq28并参与骨形成；然而，他们在 1 例病例中通过 cDNA 直接测序排除了 BGN 作为候选者。萨瓦里拉扬等人（2000） 评论说，他们的患者 1 在出生后不久就因严重的肺发育不全而死亡，有向下倾斜的睑裂和小嘴；骨盆骨变形，股骨和胫骨弯曲，腓骨缺失。脚呈四趾（“树蛙”）结构。母亲患有远距症和下斜睑裂。患者 2 的母亲和外祖父患有肢端肥大症，但这可能与 OPD II 无关。有一个“外甥”的家族史，他出生时患有多种畸形。
维洛斯等人（2000）报道了一例轻度 OPD2 病例、一例伴有中枢神经系统异常和一些额干骺端发育不良表现的严重 OPD2 病例、一例与 Melnick-Needles 综合征相似的致命 OPD2 病例，以及患有 MNS 的母亲所生的 3 名无关男孩（1 名严重型、1 名致命型和一名流产胎儿）。他们回顾了这些疾病和 OPD1 的特征，并提出这些疾病构成一个单一的实体。维洛斯等人（2000） 还讨论了与类似综合征的关系，例如尤尼斯-瓦龙综合征（216340）、III 型致骨质增生（108721） 和飞去来器发育不良（112310）。
莫拉瓦等人（2003） 描述了 2 个家庭，其中男性和女性均表现出与严重进行性脊柱侧凸相关的 FMD 面部和骨骼特征。一些人还患有听力损失和泌尿生殖系统异常，导致 Morava 等人（2003）表明这些是 Verloes 等人描述的额齿腭指骨发育不良的例子（2000）。
约翰逊等人（2008） 报道了一对临床诊断为 OPD2 的兄妹，两人都患有气管软化症，需要进行气管切开术以缓解下呼吸道阻塞。
▼ 测绘
OPD1（311300） 是一种 X 连锁半显性病症，其特征是骨骼、听觉器官和上颚畸形。连锁研究将相关基因定位到 Xq27-q28 的 16 cM 区域。一种被提议的 OPD1 等位基因变体（称为 OPD2）与更严重、常常致命的表型相关，除了骨骼、听觉和腭缺陷外，还伴有内脏和大脑异常。罗伯逊等人（2001）报道了毛利人亲属中OPD2表型与远端Xq28的2cM区域的连锁，标记DXS1073和DXS1108之间的最大多点lod评分为3.31。这为 OPD1 和 OPD2 之间的等位性提供了支持，并将疾病间隔的大小减少到 1.8 至 2.1 Mb。
▼ 分子遗传学
Robertson 等人（2003） 证明 OPD2 是由编码细丝蛋白 A 的基因中的功能获得性突变引起的（FLNA; 300017）。FLNA 的功能丧失突变会导致男性胚胎致死状态，而女性则表现为局部神经元迁移障碍，称为脑室周围结节性异位（PVNH; 300049）。
Kondoh 等人在一名患有 OPD2 的 12 岁日本男孩中进行了研究（2007） 发现了 FLNA 基因的突变（R196W; 300017.0026）。该患者还有一些其他不寻常的特征，包括先天性白内障、青光眼和先天性心脏缺陷。近藤等人（2007）指出，罗伯逊等人（2003） 在一名 I 型 OPD 患者中发现了相同的突变，表明其他因素在 OPD 谱系疾病中发挥了作用。
Marino-Enriquez 等人在患有 OPD2 的男性胎儿中（2007） 发现了 FLNA 基因的突变（C210F; 300017.0027）；对亲属的分析表明，这种突变是在母亲身上从头出现的。之前的一次妊娠导致一名也被诊断患有 OPD2 的男性死产，尸检发现该男性存在下胸椎、腰椎和上骶椎弓缺陷。第二个胎儿的组织病理学研究显示骨硬化，而不是之前报道的在这种情况下观察到的膜骨化缺陷。
Stefanova 等人在 6 名患有颅骨骨质增生和 4 代家系中各种骨骼异常的女性中进行了研究（2005） 鉴定了 FLNA 基因缺失的杂合性（300017.0016）。受影响女性的表型类似于 FMD，与 OPD1 和 OPD2 有一些重叠，但没有 MNS 特有的体征。然而，男性患有严重的骨外畸形并早逝，因此与 OPD2 和 MNS 重叠。斯特凡诺娃等人（2005） 的结论是，该家族的疾病最好被描述为连接 FMD 和 OPD2 表型的中间 OPD 谱表型。
