UNC93 同源 B1，TLR 信号调节蛋白; UNC93B1

UNC93，线虫，同系物，B1

HGNC 批准的基因符号：UNC93B1

细胞遗传学位置：11q13.2 基因组坐标（GRCh38）：11:67,991,099-68,004,096（来自 NCBI）

▼ 描述

UNC93B1 是一种内质网蛋白，具有 12 个跨膜结构域，参与 Toll 样受体（参见 603030）的激活（Casrouge 等，2006）。

▼ 克隆与表达

通过结合心脏 cDNA 文库筛选、RACE-PCR 和计算机克隆，Kashuba 等人（2002）克隆了一种新的cDNA，命名为UNC93B1。推导的 597 个氨基酸蛋白的计算分子量为 66 kD，与秀丽隐杆线虫 unc93 蛋白显着相似。它包含多个潜在的跨膜结构域，并显示出与细菌 ABC2 型转运蛋白特征和幽门螺杆菌离子转运蛋白的一些相似性。Northern 印迹分析在所有测试的组织中检测到不同水平的大约 2.4 kb 转录物。在心脏中观察到最高表达，其次是脑和肾脏；在胎盘中观察到最低表达。卡舒巴等人（2002）确定 UNC93B1 基因从拟南芥到人类在进化上是非常保守的。

▼ 基因功能

金等人（2008）表明UNC93B1的功能是将核苷酸敏感受体TLR7（300365）和TLR9（605474）从内质网（ER）递送至内溶酶体。在表达无法结合 TLR 的 UNC93B1 错义突变体（H412R）的小鼠树突状细胞中，TLR7 和 TLR9 均未退出 ER。此外，这些小鼠树突状细胞中核苷酸感应 TLR 的转移和信号传导缺陷通过野生型 UNC93B1 的表达得到纠正。然而，UNC93B1 对于 TLR 的配体识别和信号启动来说是可有可无的。金等人（2008）得出结论，UNC93B1 是第一个被鉴定为专门参与核苷酸感应 TLR 转移的分子的蛋白质。

佩尔卡等人（2014）发现，将 UNC93B1 残基 539 至 542（YRYL）处的基于酪氨酸的分选基序突变为 ARYA，会消除人 B 细胞和单核细胞中 TLR7、TLR8（300366）和 TLR9 的核酸传感功能。TLR8 对小分子的反应保持完整。结合测定显示，野生型而非突变型 UNC93B1 与 AP2（参见 601024）强烈相互作用，并在较小程度上与 AP1（参见 603535）和 AP3（参见 602416）相互作用。共聚焦显微镜显示野生型 UNC93B1 在 ER 和内体中表达，而突变体在 ER 和细胞表面表达。AP2 和 AP1 的敲低表明这些蛋白质对于人内体 TLR 反应是可有可无的。佩尔卡等人（2014）得出结论，YRYL 基序在 UNC93B1 中的调节作用是复杂的，并且对 TLR、配体和细胞类型具有特异性。

马耶尔等人（2019）报道了 TLR 转移伴侣 UNC93B1 的功能，该功能特异性限制 TLR7 而不是 TLR9 的信号传导，并防止小鼠中 TLR7 依赖性自身免疫。UNC93B1 的突变导致 TLR7 信号传导增强，同时也破坏了 UNC93B1 与 Syntenin-1（602217）的结合，而后者与外泌体的生物合成有关。UNC93B1 和 TLR7 均可在外泌体中检测到，表明 UNC93B1 募集 Syntenin-1 有助于将 TLR7 分类到多囊泡体的腔内囊泡中，从而终止信号传导。Syntenin-1 的结合需要 UNC93B1 的磷酸化，并提供动态调节 TLR7 激活和信号转导的机制。马耶尔等人（2019）得出的结论是，UNC93B1 不仅能够实现核酸传感 TLR 的正确转移，

马耶尔等人（2019）描述了一种阻止 TLR9 从内涵体以外的位置激活的机制。这种控制是通过受体从其转移伴侣 UNC93B1 的调节释放来实现的，这种转移伴侣仅发生在内体内，并且是配体结合和信号转导所必需的。通过 UNC93B1 中增加 TLR9 亲和力的突变或通过损害释放的人工系链来阻止 TLR9 从 UNC93B1 释放，会导致信号传导缺陷。TLR9 和 TLR3 是从 UNC93B1 中释放的，而 TLR7 在内体中并未与 UNC93B1 解离，并且受到不同机制的调节。马耶尔等人（2019）得出的结论是，他们的工作定义了一个检查点，可以加强 TLR9 的分区激活，

▼ 基因结构

通过基因组序列分析，Kashuba 等人（2002）确定UNC93B1基因包含11个外显子。

▼

FISH、Kashuba 等人绘制的地图（2002）将 UNC93B1 基因定位到染色体 11q13。

▼ 分子遗传学

Casrouge 等人（2006）发现 2 名个体患有由 UNC93B1 缺陷引起的单纯疱疹脑炎（HSE）（IIAE1; 610551）。两名患者都是近亲结婚的产物。一名患者为移码突变纯合子，导致几乎检测不到 UNC93B1 RNA（608204.0001）。另一个是外显子 6 末端剪接位点突变的纯合子，导致 UNC93B1（608204.0002）外显子 6 的跳跃。

▼ 动物模型

Taβ 等（2006）鉴定了三重 D（3d），一种 ENU 诱导的隐性突变和表型，其中细胞内 Toll 样受体 Tlr3（603029）、Tlr7（300365）和 Tlr9（605474）（分别是双链 RNA、单链 RNA 和未甲基化 DNA 的传感器）不会发生信号传导。3d 突变还阻止了交叉呈递并减少了外源抗原的主要组织相容性复合物 II 类呈递；它还导致对小鼠巨细胞病毒和其他微生物感染的高度敏感。塔β等人（2006）发现 3d 是 Unc93b1 的错义等位基因。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 脑病，急性，感染引起（疱疹特异性），易感性，1 UNC93B1，4
-BP DEL，1034CTTT
单纯疱疹脑炎患者（IIAE1; 610551），近亲结婚的孩子我们的葡萄牙父母，Casrouge 等人（2006）鉴定了 UNC93B1 基因外显子 8 中从核苷酸 1034 到 1037（1034_1037delCTTT）的 4-bp CTTT 缺失的纯合性。在该患者的淋巴细胞中几乎检测不到全长 UNC93B1 mRNA。在 100 名健康的欧洲对照中并未发现这种移码。

.0002 急性感染性脑病（疱疹特异性），易感性，1
UNC93B1, 781G-A
在一名单纯疱疹脑炎患者（IIAE1; 610551）中，他是法国裔吉普赛家庭的堂兄弟姐妹的孩子，Casrouge 等人（2006）在 UNC93B1 基因中第 781 位核苷酸（外显子 6 的最后一个核苷酸）处发现了 G 到 A 的替换。通过 RT-PCR 几乎检测不到来自患者淋巴母细胞的全长 UNC93B1 mRNA，并且发现了缺少外显子 6 的选择性剪接 mRNA。在 100 名健康的欧洲对照者中并未发现这种突变。