DENT 综合征 1

术语“ X连锁高钙血症性肾结石症”包括由CLCN5基因突变引起的几种遗传性肾小管疾病相关形式，包括Dent疾病，X连锁隐性肾病（310468），X连锁隐性低磷酸盐血症性ets病（300554）和低分子量蛋白尿（308990）。尽管这些疾病是等位基因，并且均以进行性近端肾小管病变伴高钙尿，低分子量蛋白尿和肾钙化为特征，但它们的严重程度有所不同，最初被报道为单独的疾病。一些人认为这些疾病是单一疾病的表型变异，被称为“齿状疾病复合体”（Scheinman，1998年；Gambaro等，2004）。

Scheinman等（1999）提供了肾电解质转移的遗传疾病的全面审查。

牙病的遗传异质性

另请参见Dent disease-2（300555），它是由Xq26染色体上的OCRL基因（300535）突变引起的。

Dent疾病1是由Xp11染色体上的CLCN5基因（300008）的突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Dent and Friedman（1964）报告了2名英国男孩，他们的病与肾小管损害有关，其特征为钙尿过多，血尿过多，蛋白尿和氨基酸尿。在对这些患者的随访中，Wrong等人（1994）报道他们已经发展了肾结石和肾衰竭。

Wrong等（1990年，1994年）共5个科的与近端肾小管缺陷，包括低分子量的蛋白尿，高钙尿，肾钙质沉着，代谢性骨病，和进行性肾功能衰竭肾Fanconi综合征的X连锁遗传的报道。他们称这种疾病为“牙病”。通常，女性携带者无症状，但全部具有低分子量蛋白尿，约一半患有高钙尿症。大约三分之一的受影响男性患有病。

Wrong等（1992年）提出，登特氏病可以与Frymoyer等报道的疾病区分开（1991）由于存在微球蛋白尿而与X连锁隐性肾结石病有关。Dent疾病中的微球蛋白尿特别涉及β-2-微球蛋白（B2M; 109700），α-1-微球蛋白（AMBP; 176870）和视黄醇结合蛋白（RBP; 180250）。但是，这些异常尿蛋白的总量并不总是足以产生阳性的蛋白质试纸测试。Wrong等（1992）还报道了受影响的妇女：一名死于肾钙化病和肾衰竭，另一名无症状但有微球蛋白尿，表明携带者的女性可能表现出某些症状。Wrong等（1992）指出了其他患有微球蛋白尿和男性占优势的家庭，他们可能患有Dent疾病（Buckalew等，1974；Carey和Hopfer，1987；Long等，1990）。

▼ 测绘
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通过对2个Dent疾病家族的连锁分析，包括Dent和Friedman（1964）报告的1个家族，Pook等（1993）确定了染色体Xp11上的一个基因座。在1个家庭中，涉及DXS255的微缺失允许该基因在Xp11.22染色体上的4 cM区间内精细定位，其端粒为TFE3（314310），端粒为DXS988。Pook等（1993）指出，X样隐性肾结石病已被对应到同一区域。

▼ 分子遗传学
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Lloyd等人在英国8个患有登特病的家庭的受灾成员中（1996）确定了CLCN5基因的不同突变（参见，例如，300008.0001 - 300008.0004）。

Hoopes等（2004）发现临床诊断为登特氏病的32个家庭中有19个（60％）的CLCN5基因突变。

Tosetto等（2009年）在30例临床上怀疑患有Dent疾病的意大利患者中，有16例（53％）确定了CLCN5基因的突变，包括15个新突变（参见，例如300008.0014）。大部分错义突变预计发生在CLCN5二聚体界面所涉及的螺旋区域中。几乎所有患者都患有低分子量蛋白尿，高钙尿症和肾钙化病的经典三联征。

▼ 动物模型
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Piwon等（2000）通过靶向破坏Clcn5基因创建了Dent疾病的小鼠模型。Clcn5-/-小鼠由于顶部近端小管内吞作用的强烈减少而具有蛋白尿。受体介导的和细胞相的内吞作用均受到影响，并且顶端转运蛋白NaPi2和Nhe3（182307）的内在化减慢了。然而，在稳定状态下，两种蛋白质都从质膜重新分布到细胞内囊泡。Piwon等（2000）推测这可能是由于腔内甲状旁腺激素（PTH; 168450）受体刺激的增加引起的（参见168468）是由于观察到的PTH的肾小管内吞作用减少。腔内PTH浓度的增加也应该刺激了25-羟基维生素D3向活性激素的羟基化。然而，这将通过前体25-羟基维生素D 3的尿流丢失来抵消。这些对立的作用之间的平衡（两者都是继发于近端肾小管内吞作用的缺陷）可能决定了是否会出现高钙尿症和肾结石。Piwon等（2000年）表明，CLC5对于近端小管的有效内吞作用至关重要。CLC5是第一个在囊泡转移中起作用的细胞内氯通道。Piwon等（2000年）认为他们的小鼠模型强烈暗示与钙稳态，高血尿和低钙尿有关的激素改变是PTH和25-羟基维生素D3的根尖内吞作用缺陷的间接作用。这可以解释氯通道的缺陷如何导致肾结石。

Christensen等（2003）测试了由Dent疾病和基因敲除小鼠中的CLCN5通道丢失引起的内吞衰竭是否主要反映了由转移缺陷引起的多配体受体megalin（600073）和cubilin（602997）对重吸收的损失（125）I标记的β-2-微球蛋白（109700）的摄取显着降低证明了Clcn5基因敲除小鼠的肾脏近端小管细胞的蛋白质内吞能力受损），但不包括液相示踪剂FITC-葡聚糖；通过注射过氧化物酶减少内体的标记，并减少内源性巨蛋白/胆红素配体维生素D和视黄醇结合蛋白的标记；低分子量蛋白质和选择性cubilin配体转铁蛋白的尿液和尿液的出现（190000）。结果表明，近端小管细胞中的巨蛋白和cubicin总体减少，并且在刷状缘处选择性丢失。相反，限速内吞催化剂Rab5a和Rab7的总含量（602298）不受影响。因此，由Clcn5无效引起的蛋白质内吞功能受损主要反映了近端小管细胞中巨蛋白和cubicin的转移缺陷。

▼ 历史
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在确定致病基因之前，由Frymoyer等人描述的X连锁隐性肾结石病的病原体（1991）被认为与造成Dent疾病的地方不在同一位置；因此，根据人类基因命名委员会的建议，它们被视为单独的实体，并分别赋予符号NPHL1和NPHL2。