食道癌

乙醛脱氢酶（EC 1.2.1.3）是继酒精脱氢酶（见103700）之后，在酒精代谢的主要途径中的下一个酶。肝脏中有2种主要的ALDH同工酶：胞质ALDH1（ALDH1A1; 100640）和线粒体ALDH2。

细胞遗传学位置：12q24.12
基因座标（GRCh38）：12：111,766,932-111,817,531

▼ 克隆和表达
------
Hsu等（1985）从人肝脏cDNA文库分离了ALDH1和ALDH2的部分cDNA克隆。Hsu等（1988）分离并鉴定了ALDH2基因组克隆。推导的ALDH2蛋白包含517个氨基酸，包括17个氨基酸的信号肽。

▼ 基因功能
------
Chen等人使用无偏蛋白质组学搜索（2008年）确定线粒体ALDH2是一种酶，其活化与啮齿动物模型中缺血性心脏损害的减少有关。高通量筛选确定了ALDH2的小分子激活剂，他们将其称为Alda-1，当在缺血性事件前对大鼠给药时，其梗塞面积减少了60％，这很可能是由于其对细胞毒性醛形成的抑制作用。在体外，Alda-1是ALDH2 * 2（100650.0001）的一种特别有效的激活剂，ALDH2 * 2 是一种无活性的酶突变形式，在40％的东亚人口中都存在。Chen等（2008年） 结论认为，ALDH2活性的药理学增强可能对于患有野生型或突变型ALDH2的患者（例如在冠状动脉搭桥手术期间）发生心脏缺血的患者有用。

▼ 基因结构
------
Hsu等（1988）确定ALDH2基因包含至少13个外显子并且跨度大约44 kb。

▼ 测绘
------
Hsu等（1985）通过cDNA探针和体细胞杂种的Southern印迹分析将ALDH2基因座分配给12号染色体。Braun等人使用与人ALDH1 mRNA的3-prime编码部分相对应的cDNA片段（1986年）研究了人类-啮齿动物的体细胞杂种并确认了其分配给第12号染色体。线粒体和胞质形式的ALDH分别由小鼠的第4和19号染色体编码（Mather和Holmes，1984）。在人，小鼠和牛中的比较作图导致Womack（1990）提出，ALDH2位于IFNg（147570）远端的12q的远端，这一结论与关于这两个基因座的其他信息一致。

▼ 分子遗传学
------
等位基因变体的基因频率数据由Roychoudhury和Nei（1988）制成表格。

编码活性和非活性亚基的ALDH2等位基因分别称为“ ALDH2 * 1”和“ ALDH2 * 2”；看到100650.0001。认为这两个等位基因共表达，并且仅对于ALDH2 * 2纯合的个体是ALDH2缺陷的。然而，对家族中酒精引起的潮红的遗传学研究（610251）表明，该性状占主导地位（Schwitters等人，1982）。

ALDH亚型的早期研究

原田等（1980）提出证据表明ALDH在日语中是多态的。他们确定了2种主要的同工酶：迁移速度更快（乙醛的Km较低）和迁移速度较慢（乙醛的Km较高）。在52％的标本中发现了异常慢的迁移表型，其酶活性较低。这些标本中没有快速迁移的同工酶。原田等（1980）假定这些人饮酒后最初的中毒症状可能是由于ALDH的变异或缺乏引起的乙醛氧化延迟。缓慢迁移的ALDH亚型被双硫仑强烈灭活，而快速迁移的亚型对双硫仑相对不敏感。这些同工型后来分别鉴定为ALDH1和ALDH2。

Agarwal等（1981）在东亚人中进行了一项群体遗传研究，使用发根裂解液研究了几种不同的提取物，以研究ALDH同工酶。几个东亚组中有40％至80％缺乏快速迁移的同工酶ALDH2，而没有一个欧洲人缺乏。缺乏总是与对酒精的敏感性有关。家庭研究表明该缺陷的常染色体隐性遗传。原田等（1981年）发现43％的日本人缺乏快速代谢的同工型；所有虚弱的人都有潮红症状，饮酒后，乙醛的平均乙醛浓度增加了37.3微摩尔，而非虚弱的人则为2.1微摩尔。Impraim等（1982）研究了东亚人中两种主要肝脏ALDH同工酶中的一种缺乏约50％的基础。与全球研讨会采用的命名惯例一致，ALDH1是胞质的，ALDH2是线粒体的。Impraim等（1982）证实在亚洲人后裔中缺少的是ALDH2同工酶。日本肝脏中异常的ALDH2同工酶无酶活性，但在免疫学上有交叉反应。因此，在ALDH2基因座的结构突变被认为是遗传基础。

Goedde等（1983）指出存在4种ALDH同工酶，其电泳迁移率和等电点不同。在一项人口研究中，他们发现厄瓜多尔高地印第安人缺乏活性的亚型的频率为69％，日本人为44％，中国人为35％。在埃及人，利比里亚人，肯尼亚人或欧洲人中未发现这种缺陷。作者认为，缺乏与潮红和乙醛代谢减慢有关，这反过来可能导致酒精中毒和酒精相关问题的发生率降低（请注意，其中一些作者使用的术语感到困惑：ALDH1实际上是ALDH2）。

分子基础

Hsu等（1987）开发了一种通过等位基因特异性的21碱基合成寡核苷酸来区分2个主要等位基因的方法。使用一对合成的寡核苷酸，一个与ALDH2 * 1等位基因互补，另一个与ALDH2 * 2等位基因互补，

Shibuya and Yoshida（1988）确定了49位无血缘关系的日本人和12位高加索人的基因型。在所检查的日本样品中，发现非典型等位基因的频率为0.35。在高加索人中未发现非典型等位基因。

Crabb等（1989）使用PCR技术扩增了基因组DNA，对24名日本人的肝脏进行了基因分型。在将基因型与表型相关联时，他们发现ALDH2 * 2的杂合子和纯合子都缺乏ALDH2活性。也就是说，ALDH2 * 2等位基因占优势。由于ALDH2是同型四聚体酶，所以活性和非活性亚基（均等表达）的随机缔合应产生约6％的正常四聚体。其余将包含至少1个突变体亚基。因此，如果所有含有至少一个突变亚基的四聚体都没有活性，那么杂合子中只有6％的活性。这种低量的活性可能低于凝胶的活性染色的检测极限。

Singh等人使用ALDH2 * 2的等位基因特异性寡核苷酸（1989）研究了中国，日本和韩国家庭的表型缺陷个体，以确定杂合或纯合状态。发现具有杂合基因型的所有个体均缺乏，因此证明只有正常的同四聚酶具有催化活性。

Oota等（2004年）使用ALDH2 * 2等位基因和ALDH2 * 4等位基因来研究ALDH2的单倍型频率和连锁不平衡，这是ALDH2的催化缺陷和4个非编码SNPs。仅发现了4个主要的SNP定义的单倍型，解释了所有种群中几乎所有的染色体。第五个单倍型具有功能变异，仅在东亚人中发现。

ALDH2和酒精中毒

Crabb（1990）指出，导致亚洲人急性酒精冲洗反应的ALDH2单碱基突变，即glu504-to-lys（ALDH2 * 2; 100650.0001），是影响饮酒行为的最典型的遗传因素。

涩谷等（1988）研究了23名患有酒精性肝病的日本人。在ADH2（103720）位点的基因型上没有发现差异。然而，在ALDH2基因座，23名患者中有20名是ALDH2 * 1纯合子，只有3名是杂合子，而ALDH2 * 2是纯合子。结果被解释为表明具有非典型等位基因的日本人患酒精性肝病的风险要低得多，大概是由于他们对酒精中毒的敏感性。

Thomasson等（1991）假设负责乙醇氧化代谢的两种肝酶的多态性可能会改变酒精中毒的易感性（103780）。在一项针对台湾居住的中国男性的研究中，使用PCR扩增的白细胞DNA和等位基因特异的寡核苷酸，他们证明了酗酒者不仅ALDH2 * 2的频率显着降低，而且ADH1B * 2（103720.0001）和ADH1C * 1的频率也显着降低（请参见103730.0002）。Goedde等（1992）给出了有关ALDH2和ADH1B的大量种群频率数据。他们再次表明，非典型ALDH2基因（ALDH2 * 2）在高加索人，黑人，巴布亚新几内亚人，澳大利亚原住民和奥罗卡人（南智利）中极为罕见，但在东亚人中普遍流行。他们引用的证据表明，拥有ALDH2 * 2等位基因的个体表现出与酒精有关的敏感性反应，例如面部潮红，通常不是习惯性饮酒者，并且患酒精中毒和与酒精有关的肝病的几率更低。

村松等（1995） used the PCR/RFLP method to determine the genotypes of the ADH2 and ALDH2 loci of alcoholic and nonalcoholic Chinese living in Shanghai. They found that the alcoholics had significantly lower frequencies of the ADH2*2 and ALDH2*2 alleles than did the nonalcoholics, suggesting the inhibitory effects of these alleles for the development of alcoholism. In the nonalcoholic subjects, ADH2*2 had little, if any, effect, despite the significant effect of the ALDH2*2 allele in decreasing the alcohol consumption of the individual. Taken together, these results were considered consistent with the proposed hypothesis for the development of alcoholism, i.e., drinking behavior is greatly influenced by the individual's genotype of alcohol-metabolizing enzymes and the risk of becoming alcoholic is proportionate with the ethanol consumption of the individual.

为了研究变异等位基因ADH2 * 2，ADH3 * 1和ALDH2 * 2之间的可能相互作用，Chen等（1999年）基因型340的酒精族和545的控制汉族居住在台湾的ADH2，ADH3和ALDH2位点。在控制了ALDH2 * 2的影响后，多元逻辑回归分析表明ADH3的等位基因变异对酗酒风险没有显着影响。ADH3 * 1和ADH2 * 2之间的连锁不平衡可以解释任何可能的影响；这两个基因位于4q22。不论ADH2基因型如何，ALDH2 * 2纯合子均能有效防止酒精中毒。在酗酒者中，没有人显示出这种纯合性。对多态性ADH2和ALDH2基因座的其余6个组合基因型进行的Logistic回归分析表明，携带1或2份ADH2 * 2和1份ALDH2 * 2的个体发生酒精中毒的风险最低（赔率= 0.04-0.05） ，与ADH2 * 1 / * 1和ALDH2 * 1 / * 1基因型相比。与ADH2 * 2 / * 2-ALDH2 * 1 / * 1基因型相关的疾病风险似乎约为与ADH2 * 1 / * 2-ALDH2 * 1 / * 1基因型相关的疾病风险的一半。这些结果表明，ADH2 * 2等位基因提供的保护可能孤立于ALDH2 * 2提供的保护。

柴等（2005年）检查了72名酒精中毒和38名非酒精中毒健康韩国男性的ADH2，ADH3和ALDH2多态性。48名酒精中毒者患有1型Cloninger，24名患有2类Cloninger酒精中毒。2 型酒精中毒男性的ADH2 * 1（103720.0001）和ADH3 * 2（103730.0002）等位基因的频率明显高于1型酒精中毒男性和健康男性。酒精依赖男性的ALDH2 * 1等位基因频率明显高于健康男性。柴等（2005年）提出1型酒精中毒酒精代谢的遗传特征介于非酒精中毒和2型酒精中毒之间。

罗等（2006年）在801例病例对照样本中，对ADH基因簇内的16个标记，ALDH2基因内的4个标记和38个未链接的祖先信息标记进行了基因分型。通过Hardy-Weinberg平衡检验，常规病例对照比较，结构化关联分析和新型双型趋势回归（DTR）分析来分析标记物与疾病之间的关联。发现所有标记物在对照中均处于Hardy-Weinberg平衡状态，但是在酒精依赖的情况下，某些标记物显示Hardy-Weinberg不平衡。许多标志物的基因型与酒精依赖有关。DTR分析表明，ADH5（103710）的基因型和ADH1A（103700），ADH1B（103720），ADH7（双性）双型。600086）和ALDH2与欧洲裔美国人和/或非裔美国人的酒精依赖相关。从研究的标记中精细绘制了影响风险的等位基因，并发现它们与一些众所周知的功能变异相吻合。他们证明了DTR比许多其他常规关联方法更强大。他们还发现，几个ADH基因和ALDH2基因是酒精依赖的易感基因座，而这种关联最好由几个孤立的风险基因来解释。

尽管ALDH2 * 2等位基因被认为是酒精中毒的遗传威慑，但村松等人（1996）发现655个日本酒精中毒者中的80个有突变等位基因。作者推测，这些酒精中毒者还有其他一些因素可以克服乙醛症的不利影响，并且这种因素可能存在于大脑的“奖励系统”中，其中多巴胺起着至关重要的作用。村松等（1996）研究了DRD4基因座的变异（126452），发现在ALDH2 * 2的酗酒者中，DRD4受体5重复等位基因48-bp重复多态性的频率高于其他100名酗酒者和144名对照。他们发现具有5个重复等位基因的酗酒者也更经常滥用其他药物。

ALDH2 / HMGIC融合基因

Kazmierczak等（1995）发现ALDH2基因是子宫平滑肌瘤中HMGIC基因（HMGA2；600698）的易位伴侣。在唾液腺的多形性腺瘤和各种良性间充质肿瘤中发现了涉及HMGIC的融合基因。

▼ 动物模型
------
Garver等人使用含有5-prime-TCCC-3-prime基序的反义寡核苷酸（ASO-9），该基序通过大大降低mRNA水平发挥作用（2001年）表明，大鼠肝癌细胞具有降低的Aldh2 mRNA水平和活性，导致90％以上的Aldh2合成抑制作用，可能是由R​​Nase H水解介导的。TCCC基序的不匹配尤其降低了ASO-9的功效，ASO-9的特异性降低了Aldh2的mRNA水平，但没有降低线粒体对照谷氨酸脱氢酶（GLUD1; 138130）。用ASO-9处理大鼠后，乙醇给药后，Aldh2活性降低了约40％，血浆乙醛水平提高了4倍。行为分析表明，ASO-9处理诱导了对乙醇的厌恶。最初食用后，观察到治疗大鼠的乙醇消耗减少了61％，这一水平与双硫仑（安塔布斯）相当。Garver等（2001年）得出结论，与双硫仑相比，抑制ALDH2表达并模仿亚洲表型的ASO的特异性和无副作用是有利的。

硝酸甘油或三硝酸甘油酯（GTN）引发基于一氧化氮（NO）的信号来扩张血管。Chen等（2005年）发现从Aldh2空小鼠获得的线粒体中不存在GTN的线粒体生物转化为NO的现象。替代硝基（so）血管扩张药的血管活性未受影响。GTN生物活性仍可在突变小鼠及其分离的血管组织中产生，但仅在实质上更高的GTN浓度下才能产生。Chen等（2005）得出结论，ALDH2对于从治疗水平的GTN衍生的血管活性是必要和充分的。

姚等（2010）发现选择性的ALDH2抑制剂（CVT-10216）在大鼠可卡因复发样行为模型中抑制了可卡因的自我给药并阻止了可卡因或提示诱导的恢复。发现ALDH2的抑制通过增加四氢罂粟碱（THP）的形成来减少可卡因刺激的初级腹侧被盖区神经元中多巴胺的产生。发现THP可选择性抑制磷酸化（激活的）酪氨酸羟化酶（TH；191290），从而通过负反馈降低多巴胺的产生。姚等（2010年）得出结论，减少可卡因和渴望相关的多巴胺释放增加似乎是ALDH2抑制抑制可卡因寻找行为的机制。

Langevin等（2011年）发现Fanconi贫血DNA修复途径可以抵消乙醛对小鼠的遗传毒性。他们的结果表明，乙醛分解酶Aldh2对于Fancd2（613984）-null胚胎的发育至关重要。但是，具有乙醛分解代谢能力的母亲（Aldh2杂合子）可以支持双突变Aldh2-null / Fancd2-null小鼠的发育。但是，这些胚胎对子宫内的乙醇暴露异常敏感，出生后双缺乏小鼠的乙醇消耗会迅速导致骨髓衰竭。最后，Aldh2-null / Fancd2-null小鼠自发发展为急性白血病。Langevin等（2011年）得出结论，乙醛介导的DNA损伤可能对胎儿胎儿酒精综合症的发生，以及范可尼贫血患者的正常发育，造血功能衰竭和癌症易感性起关键作用（参见227650）。

Garaycoechea等（2012）报道，不发展白血病的衰老的Aldh2-null / Fancd2-null突变小鼠自发发展再生障碍性贫血，伴随着受损DNA在造血干细胞和祖细胞（HSPC）池中的积累。出乎意料的是，他们发现只有HSPC（而不是更成熟的血液前体）才需要Aldh2保护乙醛毒性。此外，通过Aldefluor染色测量，HSPC的醛氧化活性归因于Aldh2，并且与这种保护作用相关。最后，缺乏范可尼贫血途径介导的DNA修复和乙醛解毒的小鼠的HSC库减少了600倍以上。因此，Garaycoechea等（2012年） 结论认为，范可尼贫血中骨髓衰竭的出现可能是由于醛介导的遗传毒性仅限于HSPC库。

▼ 等位基因变异体（1个选定的示例）：
------

.0001酒精灵敏度，急性
酒精依赖，保护，包括
宿醉，
易感性，包括舌下硝酸甘油，对不良反应的
易感性，包括食道癌，与酒精有关，对药物的敏感性，包括
ALDH2，GLU504LYS（rs671）
ALDH2 * 2多态性的名称已从GLU487LYS更改为GLU504LYS。编号变化包括17个氨基酸的N端线粒体前导肽（Li等，2006）。

首次报道ALDH2 * 2编码的蛋白质在残基487处具有从谷氨酸（谷氨酸）到赖氨酸的改变（Yoshida等，1984）。Hempel等（1985）和Hsu等（1985）还表明，东亚人线粒体ALDH的催化缺陷表现为急性酒精敏感性（610251），可以追溯到多肽氨基酸487位的结构点突变。谷氨酸取代赖氨酸是由GA转变引起的。

约50％的东亚人缺少ALDH2同工酶。Impraim等（1982）发现缺乏ALDH2同工酶的东亚人的肝脏显示出无酶活性但具有免疫交叉反应性的物质（CRM），相当于ALDH2同工酶。

为了研究ALDH2 * 2等位基因在降低酒精提取物中ALDH2活性并在饮酒时产生皮肤潮红中发挥主导作用的机制，Xiao等人（1995）克隆ALDH2 * 1 cDNA，并通过定点诱变产生ALDH2 * 2等位基因。使用逆转录病毒载体将这些cDNA转导到不表达ALDH2的HeLa和CV1细胞中。正常等位基因指导合成具有预期等电点和增加的醛脱氢酶活性的免疫反应性ALDH2蛋白。ALDH2 * 2等位基因指导mRNA和免疫反应蛋白的合成，但该蛋白缺乏酶促活性。当用ALDH2 * 2载体转导表达ALDH2 * 1的细胞时，两种mRNA均表达，并且存在等电点介于2种基因产物之间的免疫反应蛋白，表明这些亚基形成了异聚体。这些细胞中的ALDH2活性降低到低于亲代ALDH2 * 1表达细胞的ALDH2活性。从而，

肖等（1996）将ALDH2 * 1等位基因（野生型）编码的ALDH2酶称为ALDH2E，将ALDH2 * 2编码的酶亚基称为ALDH2K。他们发现ALDH2E酶非常稳定，半衰期至少为22小时。另一方面，ALDH2K的酶半衰期仅为14小时。在表达两个亚基的细胞中，大多数亚基组装成异四聚体，这些酶的半衰期为13小时。因此，ALDH2K对酶更新的影响是主要的。他们的研究表明，ALDH2 * 2通过干扰酶的催化活性和增加其周转率发挥其主导作用。

由于遗传流行病学研究提出了一种机制，通过该机制，ALDH2 * 2等位基因的纯合性抑制了亚洲人的酗酒（103780），Peng等（1999）招募了18名成年汉族男性，按年龄，体重指数，营养状况和ALDH2基因位点的纯合性与273名男性人群相匹配。为3种ALDH2同种异型中的每一种选择6个个体，即2个纯合子和1个杂合子。服用低剂量的乙醇后，发现纯合的ALDH2 * 2个体在摄入后长达2小时内具有明显的心血管血流动力学效应以及对一般不适的主观感觉。

Liu等在日本的71个非饮酒者和268个饮酒者中（2005年）发现饮酒者的504glu等位基因频率明显更高。拥有504lys等位基因的个体罹患酒精引起潮红的风险增加（优势比为33.0）。

在对140名具有中国，日本和韩国文化遗产的男女进行的研究中，Wall等人（2000年）发现那些具有ALDH2 * 2等位基因的人经历了更严重的宿醉（见610251），并暗示这可能部分有助于防止亚裔美国人过度饮酒或有问题的饮酒。横山等（2005年）发现，日本工人中的无活性杂合子ALDH2，酒精潮红和平均红细胞体积（MCV）增加与宿醉易感性呈正相关，这表明乙醛在病因学上与宿醉的发生有关。

Li等人在80位经动脉造影证实的中国汉族患者中仅使用舌下硝酸甘油或三硝酸甘油酯（GTN）来缓解心绞痛（2006）发现ALDH2 * 2等位基因与舌下GTN的缺乏效力有关。酶动力学分析表明，glu504蛋白的GTN代谢催化效率比lys504酶高约10倍。Li等（2006年）得出结论，ALDH2 * 2等位基因的存在在很大程度上造成了对GTN缺乏有效的临床反应，并建议在给予GTN时应考虑这一遗传因素，特别是对亚洲患者，这一比例为30％至50％其中拥有无效的ALDH2 * 2突变等位基因。

在对32名没有个人或家庭酗酒史的成年汉族男学生的研究中，Peng等人（2007）发现，与野生型纯合子相比，摄入酒精后，ALDH2 * 2等位基因的杂合性导致更高的乙醛水平。摄入后，与野生型纯合子相比，杂合子还具有更快的心率，更快的面部和颈动脉血流量以及更多的主观不适感。总的来说，发现表明乙醛而不是乙醇或乙酸盐是观察到的酒精敏感性反应的原因。Peng等（2007）假设，与那些纯合ALDH2 * 2的人相比，ALDH2 * 2杂合子减少了对酒精不良反应的厌恶，从而增加了饮酒的风险。

在Kim等人的 1,032名韩国人中，（2008）发现ADH1B his48等位基因（rs1229984 ; 103720.0001）和ALDH2 lys504等位基因的结合提供了防止酒精中毒的保护作用。携带两个易感等位基因（分别为arg48和glu504）的个体患酒精中毒的风险显着增加（OR，91.43； p = 1.4 x 10（-32））。具有保护性等位基因和1个易感性等位基因的个体与具有保护性等位基因的个体相比，酒精中毒的风险增加较小（OR，11.40； p = 3.5 x 10（-15））。Kim等（2008年）计算得出，朝鲜族人群的酒精中毒率为86.5％，这归因于ADH1B arg48和ALDH2 glu504等位基因的有害作用。

在一项针对221名中国食道癌患者和191名对照的病例对照研究中，Ding等人（2010年）发现与ALDH2 G / G基因型（OR，3.08）的饮酒者或与任何基因型非饮酒者（OR，3.05）相比，具有ALDH2 A等位基因的饮酒者显示出食道癌的风险显着增加。饮酒量较高的人患食道癌的风险显着更高（OR，11.93），并且观察到剂量依赖性阳性作用。携带ALHD2 A等位基因和ADH1B（his48等位基因）G等位基因的，终生累计消费量高的饮酒者（大于2.5千克*年，以每天消耗的酒精克数乘以消费年数计算）有更高的风险与具有ALDH2 G / G和ADH1B A / A基因型的个体相比，食管癌的发生率（OR，53.15）。丁等（2010年） 假设这些易感等位基因的饮酒者乙醛含量升高具有致癌作用。