动力蛋白、基因丝、重链 10; DNAH10
HGNC 批准的基因符号：DNAH10
细胞遗传学位置：12q24.31 基因组坐标（GRCh38）：12:123,761,994-123,935,719（来自 NCBI）
▼ 说明
动力蛋白是由几条重链、轻链和中间链组成的微管相关运动蛋白复合物。轴丝动力蛋白存在于纤毛和鞭毛中，是附着在外周微管双联体上的外动力蛋白臂和内动力蛋白臂的组成部分。DNAH10是一条内臂动力蛋白重链 ( Maiti et al., 2000 )。
▼ 克隆与表达
麦蒂等人(2000)使用体外纤毛发生后的人鼻上皮细胞克隆DNAH10基因的 cDNA 片段。通过系统发育序列分析，他们确定DNAH10属于潜在的内臂动力蛋白组，并且与大鼠DLP10同源。RT-PCR分析表明DNAH10在大脑、睾丸和气管中高表达，但在成人心脏中不表达。
▼ 测绘
使用荧光原位杂交和辐射杂交分析，Maiti 等人(2000)将DNAH10基因定位到染色体 13q14。然而，通过基因组序列分析，Pazour 等人(2006)将DNAH10基因定位到染色体 12q24.31。
▼ 分子遗传学
生精失败 56
Tu等人对来自 4 个家族的 5 名不育中国男性进行了研究，这些男性患有多种鞭毛形态异常 (MMAF) 相关的生精障碍 (SPGF56; 619515 ) (2021)鉴定了DNAH10基因中的双等位错义和移码突变(参见例如605884.0001-605884.0003 )。
关联待确认
Stanghellini 等人在一名患有 Catel-Manzke 综合征 ( 616145 ) 样表型的 24 岁意大利男子中(2015)进行了外显子组测序，并鉴定了DNAH10基因 (NM_207437)中的复合杂合突变：R2218H (c.6653G-A) 和 V1896M (c.5686G-A)。他未受影响的母亲是 V1896M 变异杂合子；无法从他已故的父亲身上获取 DNA。由于第二掌骨和第二近节指骨之间有多余的骨，先证者表现出双侧食指缩短和内侧偏差，并且由于近节指骨呈三角形而导致单侧拇指弯曲。其他特征包括复杂的心脏畸形，包括室间隔缺损、二叶式主动脉瓣和主动脉缩窄，以及蝴蝶形第十二椎体。他还患有身材矮小、高腭弓、轻度小颌畸形和隐睾症。作者注意到先证者在已知的指趾过多综合征相关基因突变呈阴性，因此认为DNAH10基因是一个强有力的候选基因，但警告称需要通过功能研究进行验证。
▼ 动物模型
图等人(2021)生成了Dnah10 -/- 小鼠，并观察到Dnah10缺失的雄性小鼠完全不育。附睾精子数量显着减少，精子表现出100%不活动。所有Dnah10 -/- 精子的鞭毛均显示出多种异常，包括鞭毛缺失、卷曲、短且口径不规则，透射电子显微镜显示线粒体鞘、外部致密纤维和微管的紊乱。对Dnah10 -/- 小鼠睾丸样本的组织学分析显示，第 VII 至 VIII 阶段的生精小管中没有拉长的尾部；相反，观察到正常的圆形精子细胞，这与DNAH10参与精子鞭毛的形成一致。
▼ 等位基因变异体（ 3 选例）：
.0001 生精失败 56
DNAH10，1 -BP DEL，NT12235
在 2 名不育的中国兄弟中，患有多种鞭毛形态异常 (MMAF) 相关的生精衰竭 (SPGF56; 619515 )，Tu 等人(2021)鉴定了DNAH10基因中的复合杂合突变：1 bp 缺失 (c.12235del, NM_207437.3) 和 1 bp 重复 (c.7260dup; 605884.0002 )，每种突变都会导致移码，预计会导致早产终止密码子（分别为 Ser4079AlafsTer5 和 Glu2421ArgfsTer26）。他们未受影响的父母均具有一种突变杂合子，这两种突变均未在千人基因组计划或 gnomAD 数据库中发现。患者精子的免疫染色显示鞭毛中几乎完全不存在DNAH10 。对其他轴丝相关蛋白的分析显示，内部动力蛋白臂和纤维鞘的成分表达减少或错误定位。
.0002 生精失败 56
DNAH10，1 -BP DUP，NT7260
讨论DNAH10基因中的 1 bp 重复 (c.7260dup, NM_207437.3) ，导致移码，预计会导致过早终止密码子 (Glu2421ArgfsTer26)，该密码子在 2 个不育的中国兄弟中以复合杂合状态被发现Tu 等人提出了与鞭毛 (MMAF) 相关的生精衰竭 (SPGF56; 619515 )的多种形态学异常(2021)，参见605884.0001。
.0003 生精失败 56
DNAH10 ,GLY4280ARG
在一名患有多种鞭毛形态异常 (MMAF) 相关生精障碍 (SPGF56; 619515 ) 的不育中国男性中，Tu 等人(2021)鉴定了DNAH10基因中 c.12838G-A 转换 (c.12838G-A, NM_207437.3) 的纯合性，导致动力蛋白重链内高度保守的残基处发生 gly4280 至 arg (G4280R) 取代链域。他的近亲父母是该变异的杂合子，在千人基因组计划数据库中未发现该变异，但在 gnomAD 数据库中以低次要等位基因频率 (0.00005206) 存在。
Tu 等人利用 CRISPR/Cas9 技术(2021)开发了一种具有Dnah10突变 (c.13198G-A) 的敲入小鼠模型，该突变对应于人类 c.12838G-A。纯合突变的雄性表现出完全不育，而无效的雌性表现出正常的生育能力。与杂合子男性相比，纯合子的精子浓度显着降低，并且精子不动。纯合突变体的附睾精子显示鞭毛缺失、卷曲、短且不规则，透射电子显微镜显示线粒体鞘紊乱，外部致密纤维，鞭毛中段不存在微管。对Dnah10 -/- 小鼠睾丸样本的组织学分析显示，第 VII 至 VIII 阶段的生精小管中没有拉长的尾部；相反，观察到正常的圆形精子细胞。
