乳糜泻，易感性，1; CELIAC1

乳糜泻，易感性，1
麸质敏感性肠病，易感性，1

▼ 正文

此条目中使用了数字符号（#），因为已发现对乳糜泻 1（CELIAC1）的易感性是由 6p21.3 号染色体上特定的 HLA-DQ 等位基因（参见 146880 和 604305）所决定的。该区域被指定为 CELIAC1。

▼ 描述

乳糜泻，也称为乳糜泻和麸质敏感性肠病（GSE），是一种受环境和遗传因素影响的多因素小肠疾病。其特征是摄入小麦麸质或相关黑麦和大麦蛋白后小肠粘膜炎症损伤导致吸收不良（Farrell 和 Kelly，2002 年总结）。该疾病长期以来被认为是儿童胃肠道疾病，现在被认为是一种慢性全身性自身免疫性疾病，并且在成人中比在儿童中更常被诊断出来（Monsuur 等，2005）。

有关乳糜泻遗传异质性的讨论，请参阅绘图。

▼ 临床特征

对于乳糜泻患者，摄入麸质会导致肠粘膜炎症和组织重塑，从而导致营养不良和严重并发症（Monsuur 等人，2005 年总结）。

由于有传闻称乳糜泻和癫痫与脑钙化之间存在关联，类似于 Sturge-Weber 综合征（185300），Gobbi 等人（1992）研究了43名患者：31名不明原因脑钙化和癫痫患者接受了肠活检，12名乳糜泻和癫痫患者接受了计算机断层扫描。在第一个系列中，24 例根据平坦的肠粘膜被鉴定为患有 CD；22 人中有 15 人的血清抗麸质浓度较高。在第二组的 12 名患者中，有 5 名出现脑钙化，总共 29 例同时患有 CD、癫痫和脑钙化（CEC）。29 例中有 27 例的钙化位于顶枕区。第一个系列中只有 2 名患者在肠活检时出现胃肠道症状；然而，大多数患者在生命的前 3 年内会出现反复腹泻、贫血和其他提示克罗恩病的症状。CEC患者的癫痫对抗癫痫药物反应较差。仅在癫痫发作后不久开始无麸质饮食才能对癫痫病程产生有益影响。“非典型斯特奇-韦伯综合征”（以匐行性脑钙化和癫痫为特征，无面部鲜红斑痣）的病例应检查是否可能存在乳糜泻，并且在所有原因不明的癫痫和脑钙化病例中均应排除 CD。CEC患者的癫痫对抗癫痫药物反应较差。仅在癫痫发作后不久开始无麸质饮食才能对癫痫病程产生有益影响。“非典型斯特奇-韦伯综合征”（以匐行性脑钙化和癫痫为特征，无面部鲜红斑痣）的病例应检查是否可能存在乳糜泻，并且在所有原因不明的癫痫和脑钙化病例中均应排除 CD。CEC患者的癫痫对抗癫痫药物反应较差。仅在癫痫发作后不久开始无麸质饮食才能对癫痫病程产生有益影响。“非典型斯特奇-韦伯综合征”（以匐行性脑钙化和癫痫为特征，无面部鲜红斑痣）的病例应检查是否可能存在乳糜泻，并且在所有原因不明的癫痫和脑钙化病例中均应排除 CD。

Maki 和 Collin（1997）指出，在某些乳糜泻病例中，还存在肠外症状，例如疱疹样皮炎（DH; 601230）和神经系统症状。

Fasano（2003）列出了乳糜泻的非典型临床表现，包括骨质疏松、慢性疲劳、肠易激和流产。

Farrell 和 Kelly（2002）回顾了乳糜泻的各个方面。

▼ 诊断

Hoffenberg 等人研究了 30 名具有乳糜泻遗传风险且转谷氨酰胺酶抗体呈阳性的无症状儿童（2000），21 人有明确的和 4 人可能有乳糜泻的小肠活检证据，通过抗体检测产生 70% 至 83% 的阳性预测值。梅基等人（2003）对 3,654 名 7 至 16 岁芬兰学生的血清样本进行了筛查，并对他们进行了肌内膜和组织转谷氨酰胺酶抗体的筛查。56 名受试者（1.5%）的抗体检测呈阳性，尽管事实上没有受试者接受乳糜泻的临床诊断（尽管有 10 名在研究早期阶段抗体和血清检测均呈阳性的受试者随后被诊断为乳糜泻）。在 36 名抗体检测呈阳性且同意进行肠道活检的受试者中，有 27 名受试者 27 人有乳糜泻的证据。因此，经活检证实的估计患病率为 99 名儿童中 1 例。除 2 名抗体阳性受试者外，所有受试者均具有 HLA-DQ2 或 HLA-DQ8 单倍型。抗体阳性和与乳糜泻相关的 HLA 单倍型组合的患病率为 67 分之一。

Fasano（2003）敦促医疗保健专业人员，尤其是初级保健医生，提高对乳糜泻的认识，因为未经治疗的乳糜泻的发病率很高，而且诊断通常会延迟。他还敦促降低血清学检测的使用门槛，这对于减轻该疾病的社会和个人成本以及提高许多乳糜泻患者的生活质量至关重要。

▼ 人口遗传学

Trier（1991）指出，乳糜泻的患病率从爱尔兰西部的 1:300（Mylotte 等，1973）到欧洲其他地区的 1:1,000 至 1:2,000 不等。

在美国，当诊断标准依赖于腹泻和身材矮小等典型症状时，这种疾病极其罕见（Rossi 等人，1993），但通过扩大临床适应症，Hill 等人发现，这种疾病非常罕见（2000）发现抗体筛查表明患病率较高，与欧洲相似。

随着人们对乳糜泻的认识不断加深，并且有了准确的血清学检测，人们认识到这种疾病相对常见，在欧洲（Johnston 等人，1998 年；Catassi 等人，1996 年）和北美（Not 等人，1998 年）每 120 至 300 人中就有 1 人受到影响。

梅基等人（2003）估计芬兰学童中乳糜泻的患病率至少为每 99 名儿童中就有 1 例。

乳糜泻的患病率接近 1%（Dube 等，2005），是一般西方人群中最常见的食物不耐受症。

热尔纳科娃等人（2010）评估了几个全基因组数据集中 10 个已确认的乳糜泻基因座的自然选择特征，其中包括来自 4 个欧洲（英国、荷兰、意大利和芬兰）人群的 8,154 个对照和来自北非（撒哈拉）人群的 195 个个体。他们在 3 个基因座上发现了乳糜泻相关等位基因一致的阳性选择迹象，其中在 IL12A 基因座（CELIAC10; 612008）的 rs17810546 上观察到最强的选择特征。在欧洲人群中，SH2B3（CELIAC13; 612011）的 rs3184504 也出现了一致的阳性选择迹象，而来自 IL18RAP 基因座（CELIAC8; 612006）的 rs917997 在欧洲和北非人群中显示出边缘显着的特征。

通过血清抗肌内膜抗体（AEA）分析和组织学确认，Catassi 等人（1999）确定居住在阿尔及利亚的撒哈拉人口中 CD 患病率为 5.6%，是任何欧洲人口的 5 倍多。卡塔西等人（1999）推测乳糜泻肠病可能会保护该人群免受肠道感染/寄生虫的侵害。

▼ 发病机制

Falchuk 等人（1972）发现特定的 HLA 类型（A8）在患有这种疾病的患者中表现出异常高的频率。他们将此解释为表明存在异常的“免疫反应基因”，导致产生致病性抗麸质抗体，或者，特殊的膜结构导致麸质与粘膜细胞结合，随后造成组织损伤。

Trier（1991）回顾了乳糜泻的各个方面，包括遗传因素。同卵双胞胎中乳糜泻的一致性约为 70%，而 HLA 相同同胞中的一致性为 30%。在所有测试人群中，该疾病被发现与 HLA-DR3 和 HLA-DQw2 相关。患有活动性乳糜泻的患者空肠中携带 γ-δ TCR（T 细胞受体）的上皮内淋巴细胞的比例增加。

通过研究乳糜泻患者的健康一级亲属，Holm 等人（1992）发现 109 人中有 45 人（41%）的粘膜中 γ-δ T 细胞密度增加，66% 的 α-β T 细胞密度增加。与 α-β T 细胞相比，γ-δ 细胞的密度与乳糜泻易感性的遗传标记显着相关：DR3、DQA（146880）和 DQB（604305）。他们还发现 DQA 和 DQB 基因对上皮内 γ-δ T 细胞数量的剂量效应。

肌内膜（平滑肌结缔组织的一种结构）的 IgA 抗体是乳糜泻的特别特异性指标，表明该结构含有一种或多种在该疾病的发病机制中发挥作用的目标自身抗原。迪特里希等人（1997）将组织转谷氨酰胺酶（190196）鉴定为所涉及的肌内膜自身抗原。

卡雷尔等人（2002）评估了 25 个家族中 HLA-DQ 基因座的作用，其中同胞中同时发生经典 CD 和疱疹样皮炎（601230）。通过使用基于家庭的方法，他们假设每个家庭内环境因素的变化大大低于标准病例对照设置，并且可以避免与人口分层相关的问题。芬兰家庭材料（包括 25 个不一致和 85 个一致同胞对）以及病例对照材料（包括 71 名不相关的匈牙利疱疹样皮炎和 68 名典型 CD 患者）的结果共同表明，HLA-DQ 基因座在麸质敏感性肠病的 2 个主要结局之间没有差异。卡雷尔等人。

McManus 和 Kelleher（2003）回顾了乳糜泻的致病机制。组织转谷氨酰胺酶是肌内膜自身抗体的靶标（Dieterich et al., 1997），在肠上皮的上皮下层表达，在那里它使麦醇溶蛋白中的谷氨酰胺残基脱酰胺，产生谷氨酸。脱酰胺肽牢固地粘附在 HLA-DQ2 和 DQ8 分子的结合槽上，并引发强烈的 T 细胞反应（Molberg 等人，1998）。

吉安弗拉尼等人（2003）发现，来自接受无麸质饮食的 CD 患者外周血的 CD8（参见 186910）阳性 T 细胞，而非来自接受含麸质饮食的患者或健康对照的细胞，在对麦醇溶蛋白衍生肽的反应中产生 IFNG（147570）。然而，从接受这两种饮食的患者的小肠粘膜中分离出麦醇溶蛋白肽特异性细胞，这些细胞能够以 MHC I 类限制的方式识别全长麦醇溶蛋白。

维德等人（2003）指出，虽然 HLA-DQ2 结合肽被认为会导致 CD，但只有 HLA-DQ2.5，而不是 HLA-DQ2.2，才易患疾病。他们比较了 HLA-DQ2.5 和 HLA-DQ2.2 分子背景下的麸质特异性 T 细胞反应，发现 HLA-DQ2.5 可以呈现大量麸质肽，而 HLA-DQ2.2 只能呈现这些肽的一个子集。与 HLA-DQ2/非 DQ2 细胞相比，HLA-DQ2 纯合抗原呈递细胞中的肽呈递效果更好。HLA-DQ2.5/DQ2.2杂合细胞诱导中等水平的增殖和细胞因子分泌。维德等人（2003）得出结论，CD 的发展存在 HLA-DQ2 基因剂量效应。他们认为，由于 HLA-DQ 表达受 MHC2TA（600005）调节，而 MHC2TA 又受 IFNG 影响，

金等人（2004）提出的结果表明，乳糜泻中的 HLA 关联可以通过 DQ2 结合富含脯氨酸的麸质肽的卓越能力来解释，这些麸质肽在胃肠道消化中幸存下来，并且已被组织转谷氨酰胺酶脱酰胺。此外，他们表明，蛋白水解抗性配体中表面暴露的脯氨酸残基可以用功能化类似物取代，从而为设计用于阻断麸质诱导的毒性的口服活性剂提供了起点。

HLA-DQ2 通过将麸质肽呈递给肠道固有层中的 CD4+ 细胞，在该疾病中发挥关键作用（Arentz-Hansen 等人，2000）。关于乳糜泻的大部分研究都集中在麸质反应性 T 细胞的激活和调节上。人们对 T 细胞激活之前的病因学步骤知之甚少。例如，YRB抗原性面筋肽能够抵抗肠腔中的进一步分解，而面筋肽如何穿过肠屏障？有证据表明，活动性乳糜泻中肠道屏障的完整性受损（Schulzke et al., 1995；Van Elburg et al., 1993），这意味着上皮细胞屏障在疾病的早期发病机制中已经进化。

梅雷斯等人（2004）研究了从健康受试者和 CD 患者获得的肠道 CTL。他们指出，在 CD 患者中，上皮内 CTL 持续暴露于高水平的 IL15（600554）。梅雷斯等人（2004）发现，在效应器阶段，来自健康受试者的 CD8 阳性 CTL 可以通过 IL15 进行 NKG2D（602893）介导的裂解。来自 CD 患者的上皮内 CTL，除非他们采用无麸质饮食，也表达高水平的 NKG2D、MIC（MICA；600169）和 DAP10（604089），并表现出显着的 NK 样活性，并伴有 ERK（参见 176948）激活。

Hue 等人使用免疫组织病理学和流式细胞术分析（2004）发现接触麦醇溶蛋白的 CD 患者上皮细胞表面 MICA 表达增加。暴露于 IL15 诱导的麦醇溶蛋白片段的患者活检标本在抗 IL15 存在的情况下不表达 MICA。细胞毒性测定表明，NKG2D 主要对上皮内淋巴细胞（IEL）发挥共刺激作用，完全激活需要 TCR 介导的信号。然而，在难治性乳糜泻患者中，NKG2D 介导直接激活信号。ELISA 在半数未经治疗的 CD 患者血清中检测到可溶性 MICA，但在极少数接受无麸质饮食的患者中也检测到了可溶性 MICA；可溶性 MICA 的存在与 MICA 基因型无关。色调等人。

单等人（2002）鉴定出一种富含谷氨酰胺和脯氨酸的 33 聚体肽，其具有几个特征，表明它是口炎性腹泻患者对麸质炎症反应的主要引发剂。对大鼠和人类的体外和体内研究表明，这种 33 聚体对于所有胃、胰腺和肠刷状缘膜蛋白酶的分解都是稳定的。该肽与组织转谷氨酰胺酶（乳糜泻中的一种主要自身抗原）反应，其选择性明显高于该胞外酶的天然底物。该 33 聚体是来自 14 名乳糜泻患者中的 14 名肠道来源的人类 T 细胞系的有效诱导剂。在所有对乳糜泻患者有毒的粮食中都发现了这种肽的同系物，但在所有无毒粮食中却没有这种肽的同系物。

霍夫汉尼斯扬等人（2008）表明，HLA-DQ8 β-57 多态性（在第 57 位缺少典型的天冬氨酸残基）在针对乳糜泻中 HLA-DQ8 呈递的天然麸质肽的反应过程中，促进互补决定区 3-β（CDR3-β）中带有负特征电荷的 T 细胞受体的募集。这些 T 细胞对脱酰胺麸质肽表现出交叉反应和异性（更强）反应。此外，麸质肽脱酰胺通过减轻对 CDR3-β 中带电残基的需求而扩展了 T 细胞受体库。因此，Hovhannisyan 等人（2008）得出结论，MHC II 类中的 β-57 位置缺乏负电荷，可以通过 T 细胞受体或肽中带负电荷的残基来满足，

在小鼠中，DePaolo 等人（2011）发现，与 IL15（一种在乳糜泻患者肠道中大幅上调的细胞因子）结合，视黄酸快速激活树突状细胞，诱导 JNK（也称为 MAPK8，601158）磷酸化并释放促炎细胞因子 IL12p70（参见 161561）和 IL23（参见 605580）。因此，在应激的肠道环境中，视黄酸充当佐剂，促进而不是阻止炎症细胞和体液对进食抗原的反应。德保罗等人（2011）得出的结论是，他们的数据显示视黄酸和 IL15 在消除饮食抗原耐受性方面具有意想不到的作用。

▼ 遗传

乳糜泻具有很强的遗传成分，尽管遗传是复杂的、多因素的（Monsuur 等人的总结，2005）。

麦克唐纳等人（1965）认为遗传机制是常染色体显性遗传，外显率不完全。Frezal 和 Rey（1970）回顾了这个主题并得出孟德尔主义不太可能的结论。然而，家族聚集是毫无疑问的。在仔细研究的 3 对同卵双胞胎中，只有一对受到一致影响。作者认为，这使得单基因假说不太可能，特别是考虑到即使没有临床或生化症状，再次接触麸质时也会出现解剖学复发。

罗宾逊等人（1971）得出结论，乳糜泻是多因素的，致病遗传成分是多基因的，并且与环境因素相互作用。

David 和 Ajdukiewicz（1975）发现，在 141 例经活检证实患有明显乳糜泻的病例中，有 13 例（9%）有明确患病的亲属。格林伯格等人（1982）提供了额外的数据支持这一假设，即 GSE 是由 2 个基因座相互作用产生的：一个与 HLA 相关并与隐性遗传相关，另一个与非 HLA 相关的 GSE 相关 B 细胞同种抗原也表现出隐性遗传（“隐性-隐性 2 基因座模型”）。Greenberg 和 Lange（1982）拒绝了显性-隐性 2 基因座模型，但无法拒绝双隐性模型。此外，他们得出结论，受影响的同胞对 HLA 数据与环境导致外显率降低的单基因座显性或隐性模型不一致。

韦斯等人（1983）在接受无麸质饮食的 GSE 患者中发现，只有当他们具有 IgG 免疫球蛋白重链同种异型标记 G2m（n）时，才会产生抗麦胶蛋白抗体。无论是否存在 HLA-B8 和/或 HLA-DR3 抗原，这些人体内都会产生抗体。

Tiwari 等人分析了已发表的谱系（1984）得出结论，一个“频率为 0.022 的基因，在外显率上几乎是隐性的”是罪魁祸首；不到八分之一的 DR3 和 DR7 单倍型携带乳糜泻决定簇，并且该决定簇与 HLA 相关。

Simoons（1981）观察到 HLA-B8 抗原的出现频率与欧洲各地小麦种植的时间长度呈负相关。他提出了这样的假设：该基因被选择是因为相关的麸质不耐受（乳糜泻）。

林等人（1985）指出，“现有证据与 GSE 遗传易感性是由两个不连锁基因座的疾病等位基因引起的假设最为一致。” 其中一个基因座与 HLA 相关。他们回顾了同卵双胞胎的高度一致性。据估计，同卵双胞胎中乳糜泻的一致性为 71%。然而，Salazar de Sousa 等人（1987）报道了一个同卵双胞胎的例子，其中一个在 2.5 岁时被诊断为乳糜泻，另一个在 10.5 岁时被诊断为乳糜泻，3 岁 10 个月时肠道活检结果正常。萨拉查·德·索萨等人（1987）质疑乳糜泻的不一致是否是永久性的。

乳糜泻的易感性具有很强的遗传因素，一级亲属中的高患病率（10%）和同卵双胞胎中的高一致性率（约70%）证明了这一点（Sollid 和 Thorsby，1993）。

豪厄尔等人（1988）描述了与乳糜泻相关的 HLA-D 区域的 RFLP 单倍型。曼尼恩等人（1993）报道称，1 个扩展的 MHC 单倍型占乳糜泻患者单倍型的 50%，而仅占“非遗传性”父母 MHC 单倍型的 27%。

HLA 区域以外的基因可能与遗传易感性有关，因为同卵双胞胎之间的一致率（70%）与 HLA 相同同胞之间的一致率（30%）不同（Strober, 1992）。

疱疹样皮炎（601230）经常与十二指肠空肠绒毛萎缩相关，类似于麸质敏感性肠病（Brow et al., 1971）。与乳糜泻一样，疱疹样皮炎的 HLA-A8 出现频率较高（Falchuk 等，1972；Katz 等，1972）。DH 和 CD 是麸质敏感疾病，具有共同的免疫遗传学背景；这两种疾病都与 HLA 等位基因 DQA10501 和 B10201 相关。Reunala（1996）在 1969 年于芬兰开始的一项前瞻性研究中报告了 DH 的家族发病率。共有 1,018 名 DH 患者被诊断并询问是否有阳性家族史。在 999 名无亲属关系的 DH 患者中，105 名（10.5%）有 1 名或数名一级亲属受影响。亲属患有 DH（4.4%）或 CD（6.1%）。对 105 个家庭的分析表明，13. 6% 的父母、18.7% 的同胞和 14% 的儿童受到影响，这种隔离模式非常适合孟德尔遗传的主导模式。性别也可能很重要，因为患有 DH 的一级亲属通常是女性，而患有 CD 的女性是男性的两倍。

根据 10% 的同胞复发风险和 0.0033 的人群患病率，同胞患乳糜泻的总体相对风险为 30。 Bevan 等人（1999）检查了 55 个患有乳糜泻的家庭的 MHC 区域的单倍型共享概率。根据这些概率，他们计算出同胞患与 MHC 区域相关的乳糜泻的相对风险为 3.7。他们将此结果与已发表的数据相结合，估计与 MHC 区域相关的同胞相对风险为 3.3。在 HLA 和非 HLA 连锁基因座之间存在乘法相互作用的假设下，Bevan 等人（1999）得出的结论是，MHC 基因对同胞患乳糜泻家族风险的贡献不超过 40%，并且非 HLA 连锁基因可能是乳糜泻易感性的更强决定因素。

赫沃宁等人（2000）研究了芬兰前瞻性收集的 1,292 名疱疹样皮炎患者中发现的 6 对同卵双胞胎。6对双胞胎中的3对患有疱疹样皮炎。另外两对双胞胎则部分不一致：每对中有一对患有疱疹样皮炎和乳糜泻，而另一对仅患有乳糜泻。仅发现一对对麸质敏感性不一致。所有配对均具有典型的麸质敏感性风险等位基因，即 HLA-DQ2 或 -DQ8。这些结果表明，广义上的麸质敏感性的遗传成分非常强（5/6 一致）。赫沃宁等人（2000）得出结论，基因相同的个体可以具有明显区分的表型，要么是疱疹样皮炎，要么是乳糜泻，

布尔根等人（2000）开发了一种方法，即最大同一长度对比（MILC）统计，用于研究孤立人群中的多因素疾病。MILC 的主要特点是，与大多数先前提出的研究创始人群体中复杂疾病的方法不同，它并没有假设所有易感等位基因的携带者都从一个共同的祖先那里继承了该基因。尽管这种假设对于单基因疾病涉及的罕见突变可能是正确的，但它可能与复杂疾病涉及的许多遗传风险因素无关。MILC 方法依赖于这样一个事实：尽管并非所有携带易感性等位基因的受影响个体都是从同一祖先那里获得该基因的，他们在疾病所在地的亲缘系数比未受影响的个体更强。因此，与对照受试者相比，受影响的个体更有可能在疾病位点附近共享共同的单倍型。MILC 方法将传递给受影响后代的亲本单倍型的身份长度与未传递给受影响后代的亲本单倍型的身份长度进行比较。布尔根等人（2001）使用 MILC 方法分析了 HLA 在乳糜泻中的作用，并表明，通过仅对属于单个芬兰大谱系的 11 名受影响个体进行分型，可以使用 MILC 方法检测 HLA 的作用。MILC 方法将传递给受影响后代的亲本单倍型的身份长度与未传递给受影响后代的亲本单倍型的身份长度进行比较。布尔根等人（2001）使用 MILC 方法分析了 HLA 在乳糜泻中的作用，并表明，通过仅对属于单个芬兰大谱系的 11 名受影响个体进行分型，可以使用 MILC 方法检测 HLA 的作用。MILC 方法将传递给受影响后代的亲本单倍型的身份长度与未传递给受影响后代的亲本单倍型的身份长度进行比较。布尔根等人（2001）使用 MILC 方法分析了 HLA 在乳糜泻中的作用，并表明，通过仅对属于单个芬兰大谱系的 11 名受影响个体进行分型，可以使用 MILC 方法检测 HLA 的作用。

格雷科等人（2002）指出，乳糜泻的遗传因素之前是从病例系列和一致双胞胎的轶事病例报告中推断出来的。Greco 等人通过将乳糜泻患者登记处与国家双胞胎登记处进行交叉匹配（2002）研究了 47 对双胞胎，其中至少有 1 名受影响的双胞胎。使用标准技术在所有同性病例中确认接合性。每个人都进行了 HLA II 类 DRB1（142857）和 DQB1 分型。同卵双胞胎的一致率高于异卵双胞胎（0.86 vs 0.20）。对年龄、性别、共享 HLA 单倍型数量和接合性进行校正的逻辑回归模型显示，基因型 DQA10501/DQB10201 和 DQA10301/DQB10302 使非索引双胞胎感染该疾病的相对风险分别为 3.3 和 1.4。同卵双胞胎中的非指示双胞胎患乳糜泻的相对风险为 17（95% CI, 2.1-134），与 DQ 风险基因型无关。这项研究为乳糜泻的遗传因素提供了证据，其中部分原因是 HLA 基因型。

纳鲁艾等人（2008）回顾了乳糜泻的遗传学，重点关注非 HLA 遗传成分，并讨论了在具有复杂遗传模式的疾病中寻找易感基因的困难。

▼ 测绘

CELIAC1 对应到染色体 6p21.3

刘等人（2002）对 60 个芬兰家庭进行了 CD 的全基因组扫描，并确定了与染色体 6p21.3 上的 HLA 区域连锁的有力证据。通过分析所有 98 个家族中的 DQB1 等位基因（604305），更详细地研究了 HLA-DQ 的作用。除 1 名患者外，所有患者均携带 1 或 2 个 HLA-DQ 风险等位基因，65% 的 HLA-DQ2 携带者受到影响。

Babron 等人使用欧洲乳糜泻遗传学集群的汇总数据（2003）对 2,025 人的基因型数据进行了荟萃分析和巨量分析，其中 1,056 人患有乳糜泻。他们证实了与 HLA 区域的关联。

染色体 5q31-q33 上的 CELIAC2

请参阅 CELIAC2（609754），了解染色体 5q31-q33 上的乳糜泻易感基因座。

染色体 2q33 上的 CELIAC3

请参阅 CELIAC3（609755），了解染色体 2q33 上的乳糜泻易感位点。该基因座与 CTLA4 基因（123890）的变异相关。

染色体 19p13.1 上的 CELIAC4

请参阅 CELIAC4（609753）了解染色体 19p13.1 上的乳糜泻易感基因座。该基因座与 MYO9B 基因（602129）的突变相关。

染色体 15q11-q13 上的 CELIAC5

请参阅 CELIAC5（607202），了解染色体 15q11-q13 上的乳糜泻易感基因座。

染色体 4q27 上的 CELIAC6

请参见 CELIAC6（611598），了解染色体 4q27 上包含 KIAA1109（611565）、TENR（ADAD1）、IL2（147680）和 IL21（605384）基因的连锁不平衡（LD）块内的乳糜泻易感位点。

染色体 1q31 上的 CELIAC7

请参阅 CELIAC7（612005）了解染色体 1q31 上的乳糜泻易感位点。该基因座可能与 RGS1 基因（600323）的变异有关。

染色体 2q11-q12 上的 CELIAC8

请参阅 CELIAC8（612006），了解染色体 2q11-q12 上包含 IL18RAP（604509）和 IL18R1（604494）基因的连锁不平衡块内的乳糜泻易感位点。

染色体 3p21 上的 CELIAC9

请参阅 CELIAC9（612007），了解包含趋化因子受体基因簇的连锁不平衡块内染色体 3p21 上的乳糜泻易感位点。

染色体 3q25-q26 上的 CELIAC10

请参阅 CELIAC10（612008），了解位于 IL12A 基因（161560）附近 70-kD 连锁不平衡块内的染色体 3q25-q26 上的乳糜泻易感位点。

染色体 3q28 上的 CELIAC11

请参阅 CELIAC11（612009），了解 LPP 基因（600700）附近连锁不平衡块内染色体 3q28 上的乳糜泻易感位点。

染色体 6q25 上的 CELIAC12

请参阅 CELIAC12（612010），了解包含 TAGAP 基因（609667）的连锁不平衡块内染色体 6q25 上的乳糜泻易感位点。

染色体 12q24 上的 CELIAC13

请参阅 CELIAC13（612011）了解染色体 12q24 上的乳糜泻易感基因座。该基因座可能与 SH2B3 基因（605093）的变异有关。

全基因组连锁和关联研究

钟等人（1996）提出了至少 1 个非 HLA 基因座与乳糜泻关联的证据。他们评论说，乳糜泻的 HLA 成分（一种特定的 HLA-DQ 异二聚体）已基本确定且相对不复杂；此外，环境成分（饮食中的麸质和相关谷物储存蛋白）已广为人知。先前的研究表明，至少有 1 个非 HLA 基因座可能是比 HLA 更强的遗传因子，并且它可能作为常染色体隐性遗传。钟等人（1996）使用三步基因组筛选方案来识别爱尔兰西部县中导致乳糜泻的基因座，该地区是世界上乳糜泻患病率最高的地区（Mylotte 等人，1973）。他们发现的几个可能的非 HLA 位点中最重要的位点位于 6p 号染色体上，距 HLA 端粒约 30 cM。它的多点最大对数评分为 4.66（相比之下 HLA-DQ 为 4.44），并且似乎具有隐性遗传模式。

在 28 个乳糜泻家族的连锁分析中，Houlston 等人（1997）没有发现 6p 染色体上 HLA 端粒易感基因座的支持。也没有明显的证据支持与先前怀疑的其他 8 个染色体区域的联系。然而，接近 D15S642 的等位基因存在过度共享。最大非参数连锁得分为 1.99（P = 0.03）。尽管乳糜泻与 15q26 关联的证据并不充分，但乳糜泻与胰岛素依赖型糖尿病之间已确立的关联，以及 IDDM 易感基因座（IDDM3; 600318）到 15q26 的定位，为这一点作为赋予某些家庭乳糜泻易感性的候选基因座提供了间接支持。

在一项孤立研究中，布雷特等人（1998）也无法复制Zhong等人的结果（1996）。他们承认，分析复杂疾病所涉及的困难意味着人们无法确定钟等人指出的区域。事实上，（1996）并没有发现易感位点，至少在某些家族中是这样。

金等人（2001）回顾了关于乳糜泻与非 HLA 基因座连锁的各种研究。他们自己的全基因组连锁研究（King et al., 2000）对 16 个信息丰富的谱系进行了基因分型，其中包含跨越整个基因组的 400 个微卫星标记，平均标记间距为 10 cM。他们确定了 17 个潜在关联区域，其对数值显着性 p 小于 0.05。在后来的研究中，King 等人（2001）使用更精细间隔的标记在更大的谱系集中研究了这 17 个区域。该研究涉及另外 34 个信息丰富的家谱，涉及总共 50 个多重受影响的家庭。通过使用经典和无模型方法的 2 点和 3 点连锁分析，他们鉴定了 5 个异质性得分大于 2.0 的潜在易感位点。最显着的是异质性 lod 为 2。6 点，D11S914，11 点 11 分。该标记对应到先前 2 次基因组扫描中的 1 次所涉及的位置；总而言之，这些结果为该区域存在易感位点提供了强有力的支持。

霍洛派宁等人（2001）研究了 102 个有受影响同胞对的芬兰家庭，这些家庭对麸质敏感，并发现与 11q 相关的证据（最大 lod 得分，1.37），但与 5q 没有相关。亚组之间存在异质性：仅患有肠道疾病的家系主要显示与2q33的连锁，而患有疱疹样皮炎的家系显示与11q和5q的连锁，但不与2q33的连锁。在以男性患者为主的家庭中，所有 3 个非 HLA 基因座的连锁最强；HLA-DQ2 赋予女性比男性更强的易感性。霍洛派宁等人（2001）指出，可能的连锁异质性表明肠道和皮肤表现之间以及 HLA-DQ2 的性别依赖性效应之间存在遗传差异。

纳鲁艾等人（2001）对 106 个瑞典和挪威家庭进行了全基因组扫描，包括 398 个微卫星标记，其中至少有 2 名受影响的兄弟姐妹患有 CD。通过非参数连锁（NPL）分析，发现除 6p 上的 HLA 区域外，8 个染色体区域的名义 P 值低于 0.05。这些区域是2q11-q13、3p24、5q31-q33、9p21、11p15、11q23-q25、17q22和Xp11，其中5q和11q均在之前的连锁研究中被提出。X 染色体上的发现很有趣，因为 CD 中受影响的女性过多。

Liu 等人在 60 个芬兰家庭中（2002）确定了 6 个非 HLA 染色体区域连锁的暗示性证据。他们分析了另外 38 个家族中其中 3 个区域的连锁，发现染色体 4p15 区域在使用密集标记的多点分析中给出了 3.25 的 lod 得分。

为了识别 CD 的非 HLA 基因座，Neuhausen 等人（2002）对 62 个至少有 2 例 CD 病例的家庭进行了全基因组搜索。考虑到多次测试，他们在 18q（hlod = 3.6）和 3p（hlod = 3.2）处发现了全基因组中间连锁证据，并建议在 5p（hlod = 2.7）处存在连锁。他们在两点和多点证据之间没有找到良好的共识，并且在所述区域使用新标记进行基因分型后，结果尚无定论。

为了识别 HLA-DQ 区域以外的导致乳糜泻易感性的风险变异，Hunt 等人（2008）对 van Heel 等人鉴定的 1,020 个相关性最强的非 HLA 标记进行了基因分型（2007）对另外 1,643 例乳糜泻病例和 3,406 例对照进行了研究。HLA-DQ 区域和先前确定的 IL2/IL21 区域（参见 CELIAC6, 611598）之外最显着的 SNP 是 rs2816316（p 总体 = 2.58 x 10（-11）），位于染色体 1q31 上（参见 CELIAC7, 612005）。另外六个区域显示出显着关联（参见 CELIAC8, 612006；CELIAC9, 612007；CELIAC10, 612008；CELIAC11, 612009；CELIAC12, 612010；和 CELIAC13, 612011）。

在一项涉及 538 名乳糜泻患者和 593 名健康对照的意大利队列中，Romanos 等人（2009）分析了 Hunt 等人之前报道的标记 8 个乳糜泻基因座的 9 个 SNP（2008）并证实与其中 6 个有关联，但发现与 3p21 号染色体上的 CELIAC8 基因座或 2q11-q12 号染色体上的 CELIAC9 基因座没有关联。作者指出，这是南欧队列中第一项乳糜泻关联研究，并表明整个欧洲在导致乳糜泻的基因座方面可能存在人口差异。

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爱尔兰塞特犬的动物模型GSE是由Batt等人提出的（1984, 1987）作为人类乳糜泻的动物模型。与人类一样，小麦的麸质部分会引起不同程度的绒毛萎缩，从饮食中去除小麦会导致正常绒毛结构的恢复和临床症状的缓解。波尔维等人（1998）研究了 2 个对麸质敏感的爱尔兰塞特犬家族的犬主要组织相容性复合体（MHC）。他们无法检测到 GSE 和 MHC II 类基因簇之间没有任何联系。

阿巴迪等人（2020）描述了一种小鼠模型，该模型重现肠道上皮和固有层中 IL15（600554）的过度表达，这是活动性乳糜泻的特征，表达易感 HLA-DQ8 分子（参见 146880），并在摄入麸质后出现绒毛萎缩。IL15 在上皮和固有层中的过度表达是绒毛萎缩的发生所必需的，这证明了 IL15 在乳糜泻发病机制中的位置依赖性核心作用。此外，阿巴迪等人（2020）表明 CD4+ T 细胞和 HLA-DQ8 在细胞毒性 T 细胞许可介导肠上皮细胞裂解方面发挥着至关重要的作用。阿巴迪等人。