CHORDIN-LIKE 2; CHRDL2

CHL2
乳腺肿瘤新因子 1；脑神经纤维蛋白1

HGNC 批准的基因符号：CHRDL2

细胞遗传学位置：11q13.4 基因组坐标（GRCh38）：11:74,696,428-74,731,425（来自 NCBI）

正文

▼ 克隆和表达

Wu 和 Moses（2003）使用差异显示来鉴定血管化乳腺肿瘤组织中上调的基因，然后进行 3-prime 和 5-prime RACE，克隆了 CHRDL2，他们将其命名为 BNF1。推导的 451 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 49.6 kD。它具有一个 N 末端信号肽和 3 个富含半胱氨酸的重复序列，类似于在几种细胞外基质蛋白（包括 VWF（613160））中发现的重复序列。半定量PCR检测到BNF1在心脏、肝脏、前列腺、睾丸和卵巢中中等表达，在骨骼肌、肾、脾、小肠和结肠中低表达，在其他检查组织中无表达。

Nakayama 等人使用小鼠 Chrdl2 筛选胎盘 cDNA 文库（2004）获得了全长人类 CHRDL2，他们将其称为 CHL2。推导的 429 个氨基酸的人类蛋白与 426 个氨基酸的小鼠蛋白具有 73% 的同源性。CHL2 包含一个 N 端信号肽，后面是 3 个脊索蛋白（CHRD；603475）样富含半胱氨酸的重复序列（CR1 至 CR3）和一个 C 端尾部。Northern 印迹分析检测到 2.0 kb CHL2 转录本在成人子宫中高表达，而在结肠、心脏、前列腺、胃和骨骼肌中表达较低。在胎盘、睾丸、小肠、气管和骨髓中表达较弱，在肝脏或肾脏中未检测到表达。小鼠胚胎的原位杂交表明，Chl2 的表达仅限于发育中的关节软骨的软骨细胞。在成年小鼠中，

Oren 等人通过 RT-PCR 和 RACE 对人胎盘、睾丸和大脑 mRNA 进行检测（2004）鉴定了 10 个 CHL2 剪接变体。推导的蛋白质大小范围为 93 至 451 个氨基酸，其 N 端和 C 端以及 CR 结构域的数量和长度有所不同。在小鼠中鉴定出稍微不同的 Chl2 剪接变体。对人体组织的 Northern 印迹分析检测到 2.4 kb CHL2 转录物在子宫中高表达，而在结肠、膀胱、心脏、胃、前列腺、卵巢、睾丸和胎儿肝脏中表达较低。蛋白质印迹分析检测到在大多数组织中存在显着的 CHL2 蛋白，其表观分子量为 55 kD，在睾丸中检测到表观分子量约为 35 kD 的亚型。免疫组织化学分析显示，CHL2 在子宫内膜、输卵管、子宫内膜的分泌性上皮细胞中表达显着。宫颈内腺、膀胱、前列腺和膀胱移行上皮。在成骨细胞中也检测到表达。RT-PCR揭示了几种剪接变体的组织特异性表达。

▼ 基因功能

中山等人（2004）证明重组小鼠 Chl2 RNA 在非洲爪蟾胚胎中诱导了第二轴。免疫沉淀分析显示 Chl2 直接与重组人 BMP2（112261）、BMP5（112265）、BMP6（112266）和 BMP7（112267）以及小鼠 Gdf5（601146）相互作用。Chl2 与 BMP 的结合竞争性抑制它们与 I 型 BMP 受体胞外域的相互作用（参见 BMPR1A；601299），并抑制小鼠间充质干细胞中碱性磷酸酶的诱导（参见 171760）。成人间充质/干祖细胞表达 CHL2，并且这种表达在软骨分化过程中降低。在软骨形成培养系统中添加 Chl2 可减少软骨基质沉积。CHL2 在人骨关节炎关节软骨中表达上调，在培养的透明软骨颗粒中添加小鼠 Chl2 会抑制软骨细胞矿化。中山等人（2004）得出结论，CHL2 在发育和退化关节中的关节软骨细胞和透明软骨的生成和成熟中起着负面作用。

奥伦等人（2004）表明重组人CHL2是从转染的COS-7细胞中分泌出来的。体外蛋白质相互作用测定表明 CHL2 结合激活素 A（参见 147390）。RT-PCR 分析表明，诱导人骨肉瘤细胞系和小鼠成骨细胞/成肌细胞系分化的刺激改变了 CHL2 表达或表达的 CHL2 变体的水平。

张等人（2007）发现全长小鼠 Chl2 结合 Bmp2 的亲和力高于其结合 Bmp7 或 Gdf5 的亲和力。对突变 Chl2 蛋白进行的免疫共沉淀分析显示 CR1 和 CR3 结构域，Zhang 等人（2007）称为 VWC1 和 VWC3，是这些相互作用所必需的，但它们在结合 Bmp2、Bmp7 和 Gdf5 方面的功能不同。Chl2 似乎结合了 Bmp2 的手腕和指关节表位。凝胶过滤色谱和 SDS-PAGE 显示相互作用的化学计量涉及 2 个 Chl2 分子与 Bmp2 二聚体的孤立结合。Chl2 完全阻止 Bmp2 与 I 型和 II 型（BMPR2；600799）受体结合，并且抑制需要 Chl2 的 VWC3。Tsg（TWSG1; 605049）还结合 Chl3 的 VWC1 和 VWC3，

▼ 基因结构

Oren 等人（2004）确定CHRDL2基因包含14个外显子，其中几个是选择性剪接的。外显子 1、外显子 2a（位于内含子 1 内）和外显子 4a（位于内含子 3 内）是替代的第一外显子，并且各自包含启动子区域。

▼

通过基因组序列分析进行绘图，Nakayama 等人（2004）和奥伦等人（2004）将人类 CHRDL2 基因定位到染色体 11q13.4，将小鼠 Chrdl2 基因定位到染色体 7E1 的同线区域。奥伦等人（2004）通过辐射混合分析证实了绘图。