细胞周期依赖性激酶样 5; CDKL5

丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶9；STK9

HGNC 批准的基因符号：CDKL5

细胞遗传学定位：Xp22.13 基因组坐标（GRCh38）：X:18,425,607-18,653,628（来自 NCBI）

▼ 克隆和表达

在 Xp22 区域的转录作图过程中，Montini 等人（1998）发现一个外显子编码与丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶同源的产物。他们从几个成人组织 cDNA 文库中克隆了相应的 cDNA，命名为 STK9。STK9 cDNA 预测蛋白质产物含有 1,022 或 1,030 个氨基酸，具体取决于使用的起始蛋氨酸。对人和小鼠组织的 Northern 印迹分析检测到在多种组织中表达的大于 9.5 kb 的转录物，以及仅在睾丸中表达的丰富的 3.5 kb 转录物。

卡尔舍尔等人（2003）报道，含有外显子 1a 和 1b 的 STK9 RNA 同工型（同工型 II）在人胎儿脑和睾丸中以非常低的水平转录，但在类淋巴母细胞系中不转录，而含有外显子 1（同工型 I）的 STK9 RNA 同工型在多种细胞中表达，包括人成纤维细胞和类淋巴母细胞系。

通过 RT-PCR 检测人成纤维细胞总 RNA，Fichou 等人（2011）分离出一个 CDKL5 剪接变体，其中包含一个替代外显子，即外显子 16b。外显子 16b 引入的 41 个残基符合读码框插入 1,030 个氨基酸的 CDKL5 蛋白的 C 端一半，从而产生推导的 1,071 个氨基酸的蛋白。系统发育分析显示，24 种脊椎动物中有 17 种的插入区域序列相似性超过 95%。对小鼠组织的RT-PCR分析检测到缺乏外显子16b的Cdkl5变体在骨骼肌、小脑、皮质、海马和嗅球中高表达，在肾、肺和心脏中低表达，在肝脏中无表达。包括外显子 16b 的 Cdkl5 变体的表达几乎只在小脑、皮质、海马和嗅球中检测到，在肝脏中表达较低，

Rademacher 等人通过对小鼠大脑 RNA 进行 RT-PCR 分析（2011）还在 Cdkl5 基因中外显子 16 和 17 之间鉴定了一个额外的外显子，他们将其称为外显子 16a。该外显子编码 41 个残基，与 Fichou 等人鉴定的外显子相同（2011）。在成人和胎儿大脑中发现了具有外显子 16a 的 CDKL5 变体的表达，但在淋巴母细胞中几乎检测不到，这表明组织限制的选择性剪接。

威廉姆森等人（2012）鉴定了 CDKL5 的剪接变体，其包含并终止于内含子 18。推导的 960 个氨基酸的蛋白质（作者根据计算的分子量将其命名为 CKDL5（107））包含 N 末端激酶结构域，但与之前鉴定的全长蛋白质 CDKL5（115）相比，其 C 末端不同。RT-PCR在所有检测的人体组织和细胞系中检测到这两种转录物，其中CDKL5（115）在睾丸中表达最高，CDKL5（107）在脑中表达最高。荧光标记的 CDKL5（115）和 CDKL5（107）定位于转染的 HeLa 细胞的细胞核和细胞质。通过数据库分析，Williamson 等人（2012）在几种脊椎动物中检测到 CDKL5（107）的直系同源物，并鉴定了物种特异性变体，包括小鼠中的 Cdkl5（105）。

▼ 基因结构

通过基因组分析，Montini 等人（1998）发现STK9由20个编码外显子组成。该基因跨越标记 DXS8000 的区域，靠近 XLRS1 基因（300839）。

卡尔舍尔等人（2003）确定STK9基因至少含有23个外显子；前 3 个外显子（1、1a 和 1b）是非翻译的，可能代表 2 个转录起始位点。

菲乔等人（2011）在 CDKL5 基因中发现了一个额外的编码外显子，由于其位于外显子 16 和 17 之间，他们将其称为 16b。

▼ 测绘

国际辐射混合定位联盟将 STK9 基因定位到 X 染色体（SGC35640）。Montini 等人在 Xp22 区域的转录作图过程中（1998）鉴定了 STK9 基因。

▼ 基因功能

Mari 等人（2005）证明，在神经成熟和突触发生过程中，小鼠大脑中 CDKL5 的表达与 MeCP2（300005）的表达重叠。GST Pull-down 测定、免疫共沉淀和免疫印迹表明 MeCP2 和 CDKL5 在体内和体外相互作用。CDKL5具有激酶活性，能够自磷酸化并介导MeCP2磷酸化，表明CDKL5和MeCP2可能属于同一分子途径。

林等人（2005）表达并表征了CDKL5。CDKL5 是一种 118 kD 的蛋白质，广泛分布于所有组织中，在脑、胸腺和睾丸中含量最高。全胚胎染色显示 CDKL5 无处不在。在细胞内，CDKL5 主要位于细胞核中。C端结构域的去除增加了CDKL5的表达，增强了自磷酸化活性，并引起核周定位，表明C端可能调节CDKL5的功能。尽管MECP2与CDKL5结合，但Lin等人获得的结果（2005）表明Mari等人报道的CDKL5对MECP2进行磷酸化（2005）由免疫沉淀中的非特异性激酶产生。MECP2不是直接底物的观察结果并不排除CDKL5对MECP2功能的调节。林等人。

里恰尔迪等人（2009）报道 CDKL5 定位于 NIH3T3 和 HeLa 细胞以及原代小鼠海马神经元中称为核斑点的特定核灶。CDKL5 过度表达导致核斑点分解，该事件严格依赖于其激酶活性。相反，它的下调影响核斑点形态，导致异常大且不均匀的斑点。从 CDKL5 突变患者中分离的原代成体成纤维细胞也获得了类似的结果。里恰尔迪等人（2009）假设CDKL5可以通过调节剪接调节蛋白的磷酸化状态来控制核斑点形态，并且可以通过控制剪接因子动力学来间接参与前mRNA加工。

Williamson 等人对 HEK293 细胞中表达的表位标记蛋白进行了体外激酶测定（2012）发现CDKL5（115）和CDKL5（107）均磷酸化MECP2并进行自磷酸化。CDKL5（115）的激酶活性约为CDKL（107）的两倍。抑制剂研究表明，两种亚型在细胞核和细胞质之间穿梭，并通过输出蛋白 CRM1（XPO1; 602559）离开细胞核。CDKL5（107）明显比CDKL5（115）更稳定。蛋白酶体抑制增加了 CDKL5（115）的稳定性，但不增加 CDKL5（107）的稳定性。

▼ 细胞遗传学

Van Esch 等人（2007）报道了一名患有严重脑病、先天性白内障和法洛四联症的 10 个月大男婴，其染色体 Xp22.2-Xp22.13 处存在半合子从头 2.8-Mb 微缺失，包括 CDKL5 和 NHS（300457）基因。他患有小眼症、难治性肌阵挛性癫痫发作和肌张力低下。临床特征与 DEE2 和 Nance-Horan 综合征（302350）一致，该综合征是由 NHS 基因突变引起的。

▼ 分子遗传学

Kalscheuer 等人（2003）报道了 2 名患有发育性脑病和癫痫性脑病的严重受影响女孩（DEE2; 300672），被诊断为婴儿痉挛综合征，该综合征与从头平衡 X 常染色体易位 t（X;7）（p22.3;p15）或 t（X;6）（p22.3;q14）相关，分别破坏了 STK9 基因。卡尔舍尔等人（2003）表明 STK9 在正常女性体细胞中会发生 X 失活，并且由于正常 X 染色体优先失活，该蛋白质在 2 名患者中功能缺失。

Weaving 等人在来自 DEE2 家族的受影响个体中（2004）和陶等人（2004）鉴定了 CDKL5 基因的突变（300203.0001-300203.0004）。该疾病具有非典型 Rett 综合征的一些表型特征（参见 312750）。陶等人报告中的所有患者（2004）是女孩。Weaving 等人的家人（2004）包含两个双胞胎女孩和一个兄弟，他们深受影响。弟弟患有婴儿癫痫、混合性癫痫、严重的整体发育迟缓、无视觉或社交反应、痉挛性四肢瘫痪、皮质失明、过度换气发作和明显的脊柱后侧凸。16岁时，他因呼吸衰竭去世。在小鼠大脑中，Weaving 等人（2004）表明 Cdkl5 表达与 Mecp2（300005）重叠，后者在经典 Rett 综合征中发生突变，并且其表达不受 Mecp2 丢失的影响。鉴于 CDKL5 和 MECP2 突变的重叠表型谱，Tao 等人（2004）表明这两个基因可能在共同的致病过程中发挥作用。

林等人（2005）表达并表征了CDKL5突变体形式。通过自磷酸化评估，所有与测试的疾病表型相关的 CDKL5 突变都会导致激酶活性丧失。

Bienvenu 和 Chelly（2006）报道了与非典型 Rett 综合征表型相关的 CDKL5 中的 2 个额外突变。他们表示，已经报道了至少 12 个涉及该基因的点突变和 2 个易位。

Li等人在16名诊断为Rett综合征且MECP2无突变的中国患者中（2007）在 CDKL5 基因的外显子 5 中检测到 1 个同义突变。

阿切尔等人（2006）在一组 73 名接受 CDKL5 分析的患者中寻找 CDKL5 突变，其中 49 名患者在生命的前 6 个月内出现癫痫发作，并在一组 26 名患有婴儿痉挛症的患者中寻找 CDKL5 突变，这些患者之前被招募到该疾病的临床试验中。在出生后 6 个月内癫痫发作的第 1 组女性患者中发现了 7 种可能的致病突变，占该组 42 名患者中的 7 名（17%）。除了已发表的突变外，在第 2 组的女性患者或任一研究组的任何男性患者中均未发现其他突变。所有携带突变的患者都有发育迟缓的早期迹象，而且大多数患者的发育进展甚微。6 名患者的进一步临床信息，表明自闭症特征和触觉超敏反应很常见，但只有 1 例具有暗示性的雷特样特征。所有人都患有严重的癫痫发作；除 1 人外，其余所有人均出现肌阵挛性抽搐。阿切尔等人（2006）表明，CDKL5突变患者的癫痫发作和相关脑电图变化的范围比以前报道的更广泛，并且CDKL5突变是女性患者婴儿痉挛和早期癫痫发作以及后来的顽固性癫痫发作的重要原因。

Elia 等人在 3 名患有严重脑病和早发性顽固性癫痫发作的无关意大利男孩中进行了研究（2008）鉴定了CDKL5基因中的3种不同突变（参见例如300203.0011和300203.0012）。

埃雷兹等人（2009）在 3 名早发性癫痫女孩中发现了涉及 CDKL5 基因外显子 1 至 4 的不同大小的微缺失。其中两个缺失的侧翼是 Alu 重复元件，可能是由非等位基因同源重组或涉及微同源介导的叉停顿和模板转换/微同源介导的断裂诱导复制的机制引起的。研究结果表明外显子靶向阵列 CGH 分析对于正确分析 CDKL5 基因的重要性。

尼莫斯等人（2009）在 177 名早发癫痫患者的队列中筛查了 CDKL5 基因，其中包括 30 名男孩和 10 名患有 Aicardi 综合征的女孩（AIC; 304050）。11 名女孩的 CDKL5 基因有 9 种不同的从头突变，其中包括通过多重连接依赖性探针扩增（MLPA）发现的 1 个大缺失。对从患者外周血淋巴细胞中提取的基因组 DNA 的研究表明，所有突变都与 HUMARA 基因座的随机 X 失活有关。尼莫斯等人（2009）产生了专门表达突变错义突变的细胞系（参见，例如，A40V；300203.0009），并发现突变错义蛋白正确定位于细胞核。患有艾卡迪综合征的女孩都没有 CDKL5 突变。尼莫斯等人（2009）指出这项研究使已发表的 CDKL5 突变数量达到 59 个，

拉德马赫等人（2011）在 345 名临床诊断为 Rett 综合征、严重婴儿癫痫发作或非典型 Rett 综合征的女性患者中，有 5 名发现了 CDKL5 基因的 5 个致病性突变。新发现的在大脑中高度表达的外显子（外显子 16a）中没有发现突变。

巴特尼克等人（2011）使用 CGH 和定制设计的临床寡核苷酸阵列，靶向选定疾病和候选基因（包括 CDKL5）的外显子，并在 1 名男性和 2 名患有发育迟缓和医学上难治性癫痫发作的女性中鉴定出该基因的马赛克外显子缺失。这 3 个嵌合体变化占阵列 CGH 分析的 12,000 名患者中检测到的所有缺失的 60%，涉及 CDKL5 的外显子部分。

▼ 基因型/表型相关性

罗素等人（2009）在 93 名经典或非典型 Rett 综合征患者中的 6 名以及 17 名 Angelman/Angelman 样患者中的 1 名中鉴定出了 CDKL5 基因的 7 种不同突变（参见 105830）。Pintaudi 等人报告了其中两名患者（2008）和 Saletti 等人的 1（2009）。所有患者均为女孩，除 1 名外，所有患者在出生后的头 2 年均表现出进行性小头畸形。除 1 例外，所有女孩均存在严重智力障碍、手部技能有限、肌张力低下、缺乏目光接触、无法言语和行走。仅 2 名患者表现出明显的退行阶段。出生后第二周就出现癫痫发作：3 名患者出现耐药性癫痫发作，3 名患者有一定反应，1 名患者在 6 个月时癫痫发作自然缓解。该患者的特征符合天使人样综合征，2-bp 插入导致的小鼠（903insGA; 300203.0013）具有无法言语、严重发育迟缓、步态共济失调、过度运动行为以及容易兴奋、举手拍手的性格。她也患有自闭症，但运动技能比其他女孩相对更好。总体而言，CDKL5突变包括2个错义、2个剪接、1个框内缺失、1个无义突变和1个插入。其中四个突变影响了预测的 N 末端催化结构域。无义突变携带者往往比那些具有错义或剪接突变的携带者具有更温和的表型。总体而言，CDKL5突变包括2个错义、2个剪接、1个框内缺失、1个无义突变和1个插入。其中四个突变影响了预测的 N 末端催化结构域。无义突变携带者往往比那些具有错义或剪接突变的携带者具有更温和的表型。总体而言，CDKL5突变包括2个错义、2个剪接、1个框内缺失、1个无义突变和1个插入。其中四个突变影响了预测的 N 末端催化结构域。无义突变携带者往往比那些具有错义或剪接突变的携带者具有更温和的表型。

▼ 动物模型

王等（2012）发现雄性 Cdkl5 -/y 小鼠和雌性 Cdkl5 +/- 小鼠具有存活能力和生育能力，具有正常的外观、生长和整体大脑形态。与野生型小鼠相比，Cdk15-/y雄性小鼠过度活跃，表现出运动、学习、记忆和社交障碍，并且焦虑程度降低。与野生型相比，Cdk15-/y脑表现出蛋白激酶A（参见188830）和Akt（参见164730）底物的磷酸化降低，导致Akt和Mtor（参见601231）信号传导中断。Cdk15 -/y 大脑中的其他磷酸化谱受到中度或轻度影响。王等人（2012）得出结论，CDKL5 在协调神经信号级联中发挥着关键作用。

德拉萨拉等人（2016）发现 Cdkl5 -/y 小鼠突触密度降低，长期增强维持受损，自发兴奋性突触后电流频率降低。Cdk15 -/y 树突棘未能稳定，可能是由于突触 Psd95（DLG4；602887）积累减少。皮下注射 IGF1（147440）（Akt-Mtor 途径的激活剂）可挽救发育中和成年 Cdk15 -/y 小鼠中存在缺陷的 Psd95 表达并使脊柱密度和周转正常化。

洛·马蒂尔等人（2017）发现 Cdkl5 敲除小鼠比野生型小鼠表现出更高的睡眠呼吸暂停发生率。

马齐奥蒂等人（2017）发现 Cdkl5 -/y 雄性和 Cdkl5 +/- 雌性小鼠在出生后第 27 天出现视觉缺陷。缺陷包括光诱导的皮质反应幅度降低、对比反应异常和视力受损。

泰尔齐奇等人（2021）证明，6 周龄雄性小鼠发育后敲除 Cdkl5 会导致运动、社交、学习、记忆和听觉诱发事件相关电位（ERP）缺陷，类似于之前在种系 Cdkl5 敲除小鼠中观察到的情况。泰尔齐奇等人（2021）还发现，通过 Cre-lox 重组方法恢复 Cdkl5 缺陷小鼠的 Cdkl5 表达，可改善焦虑和多动相关行为。这些结果表明，CDKL5 在发育和成年期都是神经功能所必需的，并表明症状出现后进行疾病治疗的可能性。

▼ 等位基因变异体（14 个选定示例）：

.0001 发育性癫痫性脑病 2
CDKL5、1-BP DEL、183T
在 2 个受影响的同卵双胞胎女孩和一个患有 X 连锁发育性癫痫性脑病 2（DEE2; 300672）的家庭（家庭 1）中受影响的兄弟中，Weaving 等人（2004）在 CDKL5 基因的外显子 5 中发现了一个 1-bp 缺失（183delT），导致氨基酸 75 处的蛋白质发生移码和过早终止。一对双胞胎和她的兄弟分别在 9 周龄和新生儿期出现婴儿痉挛症，并且都发展为混合性癫痫症。双胞胎中的另一位被诊断出患有自闭症；19 岁时，她没有任何癫痫发作。弟弟16岁时去世。

.0002 发育性和癫痫性脑病 2
CDKL5，IVSAS13，GA，-1
在一名患有发育性和癫痫性脑病（DEE2；300672）的 28 岁女性（家庭 2）中，Weaving 等人（2004）在 CDKL5 基因的内含子 13 中发现了 G 到 A 的转变，导致剪接位点突变。该患者在大约 6 周大时出现严重痉挛，并在儿童时期出现顽固性癫痫发作。她携带突变的同父异母妹妹被诊断出患有雷特综合征。她没有癫痫发作。

.0003 发育性和癫痫性脑病 2
CDKL5、CYS152PHE
在一名患有发育性和癫痫性脑病（DEE2；300672）的 5 岁女孩（家庭 1）中，Tao 等人（2004）鉴定了 CDKL5 基因外显子 7 中的从头 c.455G-T 颠换，导致 cys152-to-phe（C152F）取代。癫痫发作发生在 5 周龄时。

.0004 发育性和癫痫性脑病 2
CDKL5、ARG175SER
在患有发育性和癫痫性脑病的女性同卵双胞胎中（DEE2; 300672），Tao 等人（2004）在 CDKL5 基因的外显子 8 中发现了从头 c.525A-T 颠换，导致 arg175 到 Ser（R175S）的取代。表型包括出生后 2 至 6 周之间出现婴儿痉挛症、严重的精神运动迟缓、刻板的手部动作、情绪波动和过度换气发作。一对双胞胎在后来的生活中出现了失神发作。

.0005 发育性和癫痫性脑病 2
CDKL5、4-BP DEL、166GAAA
对于一名患有发育性和癫痫性脑病（DEE2；300672）的 9 岁女孩，Scala 等人（2005）在 CDKL5 基因的外显子 5 中鉴定出 4 bp 缺失（c.166_169delGAAA），导致在位置 74 处出现终止密码子，该终止密码子中断催化结构域并产生明显截短的无功能蛋白质。她在 1.5 个月大时出现癫痫发作，并具有雷特综合征的一些特征，包括获得性小头畸形、手部失用症、全身肌张力减退和刻板的手部动作。

.0006 发育性和癫痫性脑病 2
CDKL5、2-BP DEL、2636CT
对于一名患有发育性和癫痫性脑病（DEE2；300672）的 8 岁女孩（患者 2），Scala 等人（2005）在 CDKL5 基因的外显子 18 中发现了 2 bp 缺失（c.2636_2637delCT），预计会消除 CDKL5 蛋白的假定信号肽酶 I 丝氨酸活性位点。患者在出生后 10 天出现癫痫发作。

.0007 发育性和癫痫性脑病 2
CDKL5、GLN834TER
在一名患有发育性和癫痫性脑病（DEE2; 300672）的 3 岁女孩中，Nectoux 等人（2006）鉴定了 CDKL5 基因外显子 18 中的杂合从头 2500C-T 转变，导致 gln834 到 ter（Q834X）取代。进一步的分子分析表明母系起源，表明母系种系突变。RT-PCR 分析没有检测到异常的 mRNA 转录本，表明突变的转录本经历了无义介导的衰变。孩子的表型很严重，10天大时出现癫痫发作、语言不发育、无法行走。

.0008 发育性和癫痫性脑病 2
CDKL5，IVS6AS，GT，-1
在一名诊断为 X 连锁婴儿痉挛综合征（DEE2；300672）的 2 岁女孩（患者 2）中，Archer 等人（2006）在 CDKL5 基因中发现了一个剪接位点突变，预计会导致外显子 7 跳跃（IVS6-1G-T）。癫痫发作发生在出生后 10 天。

.0009 发育性和癫痫性脑病 2
CDKL5、ALA40VAL
在 2 名患有发育性和癫痫性脑病的无关女孩中（DEE2; 300672），Rosas-Vargas 等人（2008）在 CDKL5 基因的外显子 4 中发现了 c.119C-T 转换，导致高度保守的残基处由 ala40 替换为 val（A40V）。体外功能表达分析表明，突变蛋白错误定位于细胞质中，未到达细胞核。一名患者在 1 个月大时发病，另一名患者在 6 周大时发病。

尼莫斯等人（2009）在 2 个患有 DEE2 的无关女孩中发现了新的 A40V 突变。癫痫发作分别发生在 4 周龄和 6 周龄时，但 1 名患者的表型更为严重，伴有顽固性癫痫发作和后来的癫痫性脑病，而另一名患者则没有。与 Rosas-Vargas 等人的体外研究结果相反（2008），尼莫斯等人（2009）发现突变型 A40V 蛋白正确定位于源自患者淋巴母细胞的类淋巴母细胞系的细胞核，但与蛋白水平下调相关，特别是在细胞周期的 G0/G1 阶段。尼莫斯等人（2009）强调他们自己的研究更接近地代表了体内模型，并表明 CDKL5 定位是组织依赖性的。

.0010 发育性和癫痫性脑病 2
CDKL5、ILE72THR
在一名患有发育性癫痫性脑病（DEE2; 300672）的 5 岁女孩中，Saletti 等人（2009）鉴定了 CDKL5 基因外显子 5 中的从头 c.215T-C 转换，导致保守残基中的 ile72 至 thr（I72T）取代。在催化域内。她患有严重智力低下、小头畸形、弥漫性肌张力低下、反射亢进、无语言能力、自 2 个月大起多次难治性癫痫发作以及双手的刻板运动。5岁零3个月时，她出现了性早熟的迹象，包括身高快速增长、性激素增加，以及与青春期开始一致的超声波子宫和卵巢变化。萨莱蒂等人（2009）指出，尚未有报道称性早熟的发生与 CDKL5 突变有关。

.0011 发育性和癫痫性脑病 2
CDKL5、THR288ILE
在一名患有发育性和癫痫性脑病（DEE2；300672）的 9 岁意大利男孩（患者 2）中，Elia 等人（2008）鉴定了 CDKL5 基因中的从头半合子 c.863C-T 转变，导致 thr288 到 ile（T288I）取代，预计会影响蛋白质的催化结构域。患者从 8 个月大时开始出现精神运动退化，同时癫痫发作。他出现言语丧失、共济失调和难治性癫痫发作的症状。

.0012 发育性和癫痫性脑病 2
CDKL5，CYS291TYR
在一名患有发育性和癫痫性脑病（DEE2；300672）的 3 岁意大利男孩（患者 3）中，Elia 等人（2008）鉴定了 CDKL5 基因中的从头半合子 c.872G-A 转变，导致 cys291 到 tyr（C291Y）取代，预计会影响蛋白质的催化结构域。他在 2 个月大时出现癫痫发作，并有轻度畸形特征，包括前额高倾斜、眼距过低、内眦赘皮、鼻梁宽、上腭高、耳朵大前倾。他后来表现出严重的智力低下和难治性癫痫。

.0013 发育性和癫痫性脑病 2
CDKL5，2-BP DUP，903GA
在一名患有发育性癫痫性脑病（DEE2; 300672）的 6 岁女孩（患者 5）中，Russo 等人（2009）在 CDKL5 基因的外显子 11 中发现了杂合 2-bp 重复（c.903_904dupGA），预计会导致 N 端催化结构域（Leu302Aspfs49ter）下游的移码和过早终止。作者指出，该表型与天使样综合症一致。癫痫发作于三周大时开始。她无法言语，严重发育迟缓，步态共济失调，运动过度，性格易激动，抬手。她患有小头畸形、顽固性癫痫发作、短头畸形、宽口、牙齿广泛分散和进行性下颌前突。她也患有自闭症，但与其他携带 CDKL5 突变的女孩相比，她的运动技能相对较好。

.0014 发育性和癫痫性脑病 2
CDKL5，ARG178PRO
对于一名患有发育性和癫痫性脑病（DEE2；300672）的女孩（患者 8），Nemos 等人（2009）在 CDKL5 基因的外显子 8 中鉴定出从头杂合的 c.533G-C 颠换（c.533G-C, NM_003159.2），导致 arg178 到 pro（R178P）取代。该突变蛋白正确定位于源自患者淋巴母细胞的类淋巴母细胞系的细胞核，但与蛋白水平下调相关，特别是在细胞周期的 G0/G1 阶段。患者在 4 个月大时出现癫痫发作。