家族性高脂血症1型

糖皮质激素可补救的醛固酮增多症是一种常染色体显性遗传疾病，其特征在于高血压，可变性醛固酮增多症和肾上腺类固醇生成异常，包括18-氧皮质醇和18-羟基皮质醇（Lifton等，1992）。有明显的表型异质性，有些人从不发展为高血压（Stowasser等，2000）。

家族性醛固酮增多症的遗传异质性

II型家族性醛固酮增多症（HALD2; 605635）是由3q27号染色体上的CLCN2 基因（600570）突变引起的。III型家族性醛固酮增多症（HALD3; 613677）是由11q24 号染色体上的KCNJ5基因（600734）突变引起的。IV型家族性醛固酮增多症（HALD4; 617027）是由16p13染色体上的CACNA1H基因（607904）突变引起的。

糖皮质激素可治性醛固酮增多症（GRA），也称为糖皮质激素抑制性醛固酮过多症（GSH）或家族性醛固酮过多症I型（HALD1）是抗Lepore型的结果CYP11B2（124080）和CYP11B1基因的融合（见610613.0002）。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Sutherland等（1966）和Salti等（1969年）描述了父子患有高血压，血浆肾素活性低和醛固酮分泌增加。症状对地塞米松治疗有反应。生长和性发育正常。父亲被发现患有多个肾上腺皮质腺瘤。New and Peterson（1967）描述了一个家庭中的2个案例。Giebink等（1973年）研究了患有糖皮质激素可治的醛固酮增多症的2个兄弟及其母亲。

Ganguly等（1981年）报道了一个有GRA的亲戚，它跨越了3代。推测性诊断最初是在一个7岁男孩中做出的，并在他的母亲和祖母中进行了鉴定。尿液分析未发现推定的“醛固酮刺激因子”，提示GRA是与特发性醛固酮增多症不同的疾病。出现双侧肾上腺增生。Ganguly等（1981）报道了另一个受影响的家庭。醛固酮增多症的诊​​断是通过生理盐水注入不能正常抑制血浆醛固酮，以及速尿或低钠饮食未能刺激血浆肾素活性而建立的。一个家庭的基础血钾水平低于每升3.5 mmol，而第二个家庭的血清钾水平正常。Ganguly等（1981）表明，当患者处于直立姿势时血浆醛固酮的反常下降，通常在产生醛固酮的腺瘤中观察到，也可见于GRA。因此，在根据年轻年龄和家族病史被怀疑患有GSH且血浆醛固酮的体位下降被证实为原发性醛固酮增多症的患者中，应在开始本地化手术之前给予糖皮质激素治疗4至6周。

Gordon（1995）报告GRA的表型异质性，该亲属的至少21个成员中包括大约1,000名英国罪犯的后代，这些人于1837年被运送到澳大利亚以在北安普敦郡抢劫公路。受影响的人通常是血钾正常的，有些直到生命的后期仍保持血压正常。Gordon（1995）将这种疾病称为“ I型家族性醛固酮过多症”。

盖茨等（1996年）描述了2个大家族谱系，遗传分析证实了GRA。大多数患轻度高血压且生化正常的患者在临床上与原发性高血压患者没有区别。作者认为GRA是一种未被充分诊断的疾病。

Stowasser等（1999年）发现10例未服用降压药的GRA血压正常者血浆水平正常，醛固酮水平正常。但是，在7名受试者中有5名受试者在直立姿势2小时内，或在6名受试者中每1小时输注血管紧张素II（2 ng / kg-min）时，血浆醛固酮均未上升至少50％。连续第二小时（天曲线）醛固酮水平与皮质醇（r为0.79至0.97，P小于0.01至0.001）紧密相关，但与血浆肾素活性（PRA）不相关（r为0.13至0.40，无显着性）水平在6名受试者中，每位受试者的血浆醛固酮在服用地塞米松4天（0.5 mg，每小时6次）的4天中均被抑制至低于110 pmol / L，与ACTH调节的醛固酮生成一致。

Stowasser等（2000年）研究了9名GRA轻度高血压患者（15岁后出现血压正常或高血压发作，血压从未大于160/100 mm Hg，控制高血压所需药物少于或等于1种，无中风史，年龄大于18岁研究人员）和17位GRA严重高血压患者（在15岁之前发作，或收缩压大于180 mm Hg或舒张压大于120 mm Hg至少一次，或使用两种药物或有中风史） 。严重高血压在男性中更为常见（13名男性中的11名vs 13名女性中的6名； P小于0.05）。18岁后仍然血压正常的四名女性。在一个单独的家庭中，其他10名受影响的已故者（7名男性和3名女性）中，有6名在60岁之前死亡（因中风而死亡）是男性。在所有受试者中，醛固酮对血管紧张素II无反应（上升不到50％）。日曲线研究（每2小时收集一次血液，共24小时； n = 2轻度和7严重）在两组中均显示ACTH而非血管紧张素II对醛固酮的异常调节。作者得出的结论是，杂合基因诱导的醛固酮过度生产的程度可能与高血压的严重程度有关。

Mulatero等（2002年）报道了来自撒丁岛的5代家谱，其中在4代的受影响成员中证实了嵌合基因的存在。这个家庭表现出轻度的表型，GRA患者的平均血压水平为131/86 mm Hg。中风的发生率非常低，在8例GRA母亲的29例怀孕中未观察到先兆子痫。Mulatero等（2002年）发现血压与18-羟皮质醇，18-氧皮质醇和血浆醛固酮水平之间存在显着相关性，而激肽释放酶则与之无关（KLK1；147910）。但是，调查的其他生化或遗传参数不能解释该家族的轻度表型。

▼ 临床管理
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Stowasser等人在8名GRA患者中通过糖皮质激素治疗使血压降低了1.3至4.5年（2000年）发现，虽然尿中的18-氧皮质醇水平低于治疗前水平，但仍高于正常水平。治疗期间的其他生化发现包括较高的直立血浆钾，降低的醛固酮，增加的肾素活性和降低的醛固酮与肾素之比。但是，有4名患者的肾素水平和醛固酮与肾素之比未校正。对于8例患者中的每一个，治疗期间的日曲线醛固酮水平与皮质醇的关系比与PRA的关系更为紧密。研究结果表明，糖皮质激素治疗控制高血压仅与部分抑制ACTH调节的混合类固醇和醛固酮的产生有关。Stowasser等（2000年）得出结论，在GRA患者中，控制尿液中的类固醇水平正常化和废除ACTH调节的醛固酮生成可能不是控制高血压的必要条件，并告诫不要患类药副作用。

▼ 测绘
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通过分析一种具有糖皮质激素可治性醛固酮增多症的大型血友病，Lifton等人（英文）（1992）证明了与染色体8q的完全连锁（最大lod得分为5.23）。

▼ 分子遗传学
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在患有GRA的家庭的受影响成员中，Lifton等人（1992年）确定了一个嵌合基因，其中CYP11B1基因的5个主要调控序列与CYP11B2基因的编码区融合（610613.0002），导致醛固酮合酶在带状透明带中异位表达。在澳大利亚的GRA患者中，Miyahara等人（1992）发现嵌合基因编码由CYP11B1的氨基末端部分（外显子1-4）和CYP11B2的羧基末端部分（外显子5-9）组成的融合的P-450蛋白。

负责GRA的嵌合基因是“抗Lepore型融合”的一个例子。各种血红蛋白Lepore（例如142000.0019）具有融合的β型亚基，其在NH2端是δ珠蛋白，在COOH端是β珠蛋白。这种嵌合结构是由于相邻δ和β珠蛋白基因之间的非同源配对和不相等的杂交所致。血红蛋白Lepore源自δ-β融合，因为δglobin基因（142000）位于βglobin基因（141900）的上游。血红蛋白抗Lepore，例如Hb Miyada（141900.0179）和Hb P（Nilotic）（141900.0215），是HBD和HBB基因之间非同源配对和不平等交换的倒数; 它们是β-δ融合球蛋白。在GRA中，下游基因的5个主要部分是融合基因的5个主要部分；因此，它是一种抗Lepore融合蛋白。

▼ 诊断
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MacConnachie等（1998年）使用了多重PCR方案，该方案允许在同一试管中扩增对照醛固酮合酶和嵌合基因。他们描述了苏格兰鉴定出的10个GRA亲戚中的每个交叉区域。为了鉴定每种亲属中的交叉区域，将嵌合的长PCR产物克隆并测序。从内含子2到外显子4鉴定了五个交换位点，表明该方法在鉴定由不同交换位点产生的嵌合基因中的可靠性。

Fardella等在8位特发性醛固酮增多症患者中，地塞米松抑制试验阳性，而CYP11B1 / CYP11B2嵌合基因阴性（2001年）没有发现任何异常在CYP11B1的外显子3至9。作者认为，地塞米松抑制试验阳性可能会导致GRA的错误诊断。

▼ 发病机理
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怀特（White）（1989）指出，醛固酮合酶所需的一种酶可以从缺钠和钾负荷的大鼠的透明带中回收。他认为糖皮质激素抑制性醛固酮增多症可能是由于CYP11B2的异常调节或CYP11B1的异常结构，例如基因转化所致。

在糖皮质激素抑制性醛固酮增多症中，CYP11B2的活性受ACTH（通常调节CYP11B1）的控制，这是由于涉及CYP11B1和CYP11B2基因的不平等交换所致。这些基因通常具有以下取向：5-prime-CYP11B2--CYP11B1--3-prime；杂合抗Lepore基因位于CYP11B2和CYP11B1之间，在其5个引物末端具有B1序列，在其3个引物末端具有B2序列。已经发现，已研究的各种杂种基因的断裂点是内含子4的5个引物（1992） 证明了当CYP11B1的前三个外显子含有CYP11B5的5个引物序列和CYP11B2的3个引物序列的杂合cDNAs转染到COS-1细胞后，醛固酮合成水平接近正常水平。 CYP11B1的5个或更多外显子没有产生可检测到的醛固酮。

Pascoe等（1995）研究了一个有7个成员拥有GSH的法国血统；7名中的2名也患有肾上腺肿瘤，而该家族的其他2名成员患有小结节性肾上腺增生。对1个肾上腺肿瘤和周围肾上腺组织的RT-PCR和Northern blot分析表明，引起该疾病的CYP11B1 / CYP11B2杂合基因在肾上腺皮质的表达水平高于CYP11B1或CYP11B2。原位杂交显示CYP11B1和杂合链均在皮质的所有3个区域中表达。细胞培养实验表明，ACTH刺激了杂种基因的表达，导致醛固酮和GSH特有的杂类固醇的产生增加。该家族中肿瘤和增生的遗传基础尚不清楚，但可能与引起醛固酮增多的重复有关。

在糖皮质激素抑制性醛固酮增多症中，由于皮质醇暴露于筋膜带中异常CYP11B2活性，导致18-羟基皮质醇和18-氧皮质醇水平升高。已经暗示这些产物对11-β-羟化酶活性具有局部抑制作用（Jamieson等，1996）。然而，在用人CYP11B1和CYP11B2转染的中国仓鼠卵巢细胞中，Fisher等人（2001年）发现18-羟基皮质醇和18-氧皮质醇都不会影响任何一种酶的11-β-羟化酶活性。相比之下，通过两种酶，18-羟基脱氧皮质酮显着降低11-脱氧皮质酮向皮质酮的转化率和11-脱氧皮质醇向皮质醇的转化率，并通过CYP11B2提高18-羟基脱氧皮质酮和醛固酮的生产率。醛固酮合酶还能够将18-羟基脱氧皮质酮转化为18-羟基皮质酮和醛固酮，尽管它对该底物的亲和力（4.76微摩尔/升）比11-脱氧皮质酮的亲和力（0.11微摩尔/升）低得多。

▼ 历史
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Mulrow（1981）推测GSH的主要缺陷位于垂体前叶腺。动物实验表明存在另一种醛固酮调节激素，可能源自垂体。Mulrow（1981）问：“在糖皮质激素抑制性醛固酮过多症的家族性疾病中，垂体可能合成或加工了更有效的形式（proopiomelanocortin片段，POMC；176830），可增强肾上腺的反应肾小球细胞的ACTH浓度正常吗？该假设后来被证明是不正确的。