先天性巨结肠症、心脏缺陷和自主功能障碍; HCAD

霍夫斯特拉等人（1999） 描述了一名先天性巨结肠症患者，患有跳跃性病变、心脏缺陷（动脉导管、小主动脉下室间隔缺损和小房间隔缺损）、颅面畸形（杯状耳，不成熟且向后旋转，小鼻子，鼻梁高，球状尖端），其他畸形特征（指甲超凸的锥形手指、单个左掌折痕、拇指指间关节挛缩） s、双侧手指近端指间关节和小阴茎）和自主神经功能障碍（伴有明显心动过速、高血压、核心温度高达 40.5 摄氏度和癫痫持续状态的严重躁动发作）。 该患者核型正常，没有 22q11 缺失。

▼ 遗传

霍夫斯特拉等人（1999） 认为先天性巨结肠症、心脏缺陷和自主神经功能障碍的表型以常染色体显性方式遗传。

▼ 分子遗传学

Hofstra 等人通过筛查患有先天性巨结肠、心脏缺陷和自主神经功能障碍的患者的 ECE1 基因的所有 19 个外显子，（1999） 鉴定了杂合的 C 到 T 转变，导致 742 位上的精氨酸被半胱氨酸取代（R742C；600423.0001）。 患者的父母未能参加检测。 氨基酸位置 742 位于 ECE1 活性位点附近（Valdenaire 等人，1995）。 霍夫斯特拉等人（1999） 认为，考虑到小鼠模型表明的小鼠发育过程中 ECE1 的功能、这些小鼠模型与患者表型特征的重叠以及突变对酶活性的功能影响，该突变是造成或至少促成患者表型的原因。 该突变被认为是通过导致 EDN1 和 EDN3 水平降低而导致该表型。

▼ 动物模型

柳泽等人（1998） 和Clouthier 等人（1998） 表明，缺乏 A 型内皮素受体（EDNRA; 131243） 或 ECE1 的小鼠会在头侧和心脏神经嵴衍生物的子集中出现缺陷。 Ednra缺失小鼠表现出颅面结构、大血管和心脏流出道的缺陷。 由于缺乏生物活性内皮素-1，Ece1 缺失小鼠表现出与 Ednra 缺陷和内皮素-1 缺陷胚胎几乎相同的表型。 Ece1 缺陷小鼠缺乏肠神经元和表皮/脉络膜黑素细胞，再现了 Edn3（131242） 和 Ednra 敲除小鼠的表型。 柳泽等人（1998） 详细阐述了 Edn1/Ednra 通路在小鼠主动脉弓模式中的作用。