癫痫，家族性成人肌阵挛，2; FAME2

良性成人家族性肌阵挛癫痫 2 型；BAFME2
皮质肌阵挛性震颤伴癫痫，家族性，2；FCMTE2
皮质肌阵挛和癫痫，常染色体显性遗传；ADCME

▼ 正文

该条目使用了数字符号（#），因为有证据表明家族性成人肌阵挛性癫痫 2（FAME2）是由染色体 2q11 上 STARD7 基因（616712）内含子 1 中的杂合 5 bp 重复扩展（ATTTC）n 引起的。

▼ 描述

家族性成人肌阵挛性癫痫 2（FAME2）是一种常染色体显性遗传性神经系统疾病，其特征是在青春期或成年早期出现影响手指、手和声音的震颤，稍后出现节律性肌阵挛性抽搐和全身强直阵挛性癫痫发作。电生理学研究与皮质反射性肌阵挛一致。有些患者可能会出现认知能力下降或偏头痛；光敏性很常见（De Fusco 等人，2014 年总结；Crompton 等人，2012 年）。

有关家族性成人肌阵挛性癫痫的表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 FAME1（601068）。

▼ 临床特征

圭里尼等人（2001）报道了一个意大利大型家族，其中 5 代中有 11 个人（8 名活着）患有常染色体显性遗传疾病，其特征是远端肌阵挛和癫痫发作。所有受影响的成员均在成年期（平均 25 岁）出现类似震颤的远端节律性不自主运动，以及罕见的全身强直阵挛性癫痫发作（GTCS）。三名患者还患有顽固性复杂部分性癫痫发作，通常随后出现继发性全身性发作。脑电图显示局灶性额颞叶以及全身发作间期异常。详细的神经生理学研究揭示了巨大的体感诱发电位（SEP）、增强的长环 C 反射以及通过急动锁定平均法（JLA）得出的运动前皮质尖峰，这表明了皮质起源。圭里尼等人（2001）得出的结论是，受影响的患者有弥漫性皮质过度兴奋，并且有高度的半球内和半球间皮质扩散倾向。神经心理学测试表明，3 名成员患有轻度至中度智力障碍，几名患者智力功能低下或低正常。

拉博格等人（2002）报道了一个 4 代欧洲家族，其 FAME 临床表现呈常染色体显性遗传模式。10 名在世成员和 3 名已故成员在 30 岁以后出现症状，并有四肢肌阵挛运动史，13 人中的 8 人还出现全身强直阵挛发作。5 名患者接受了电生理检查，结果与 FAME 的诊断一致。不存在痴呆和小脑性共济失调。与 8 号染色体上 FAME1 基因座的连锁被排除。

德法尔科等人（2003）报道了 2 个患有非进行性常染色体显性 BAFME 的意大利家庭。皮质震颤是所有受影响患者的主要症状，出现年龄为 11 至 40 岁（平均二十几岁）。大多数患者癫痫发作不频繁，电生理学研究与皮质起源一致。肾上腺素能β受体阻滞剂治疗无效，但氯硝西泮和丙戊酸等抗惊厥药有效。

斯特里亚诺等人（2005）报道了一个 5 代意大利家庭，其中 11 人在 13 岁至 24 岁（平均 18.2 岁）之间出现非进行性皮质震颤。癫痫发作晚于震颤（平均 31.8 年），并且很容易通过抗癫痫药物控制。脑成像基本正常。除了 1 名智商为 70 的患者外，所有患者的精神运动发育均正常，没有认知障碍的迹象。电生理学研究显示，10 名患者出现全身阵发性活动，6 名患者出现光阵发性反应。所有受影响的个体在大脑对侧感觉运动区均出现肌阵挛前棘波或一系列与肌阵挛相关的小波、大 SEP 和长环潜伏期反射，表明皮质过度兴奋。发现与染色体 2p 连锁。

苏帕等人（2009）报道了一个 3 代意大利家庭，其中 5 人（包括双胞胎兄弟）患有 FAME2。这些患者在报告时年龄从 28 岁到 83 岁不等，在 14 岁到 18 岁之间出现手指和声音震颤。3 名年龄较大的受影响个体发育正常，但双胞胎男孩出现发育迟缓和认知障碍。两对双胞胎在 2 岁时都曾出现过长时间的高热惊厥；未提供既往病史。所有受影响的个体在 18 岁至 56 岁之间均出现全身强直阵挛性癫痫发作，通常由光刺激引起，丙戊酸和氯硝西泮可部分改善。其中一名双胞胎男孩患有复杂的部分性癫痫发作。其他特征包括眼睑抽搐和上肢肌阵挛性抽搐。脑部影像学显示，两名老年人出现轻度全身性皮质下皮质和小脑萎缩，但其他患者则正常。详细的神经心理学测试显示，这对双胞胎存在边缘至轻度认知障碍（智商范围为 48 至 80），尽管所有患者都表现出一定的视觉空间障碍。脑电图研究显示全身皮质过度兴奋，尤其是初级运动皮质。然而，肌阵挛性抽搐之前额叶导联中并未出现皮质电位。单倍型分析表明与 2 号染色体的中心周区域存在连锁。脑电图研究显示全身皮质过度兴奋，尤其是初级运动皮质。然而，肌阵挛性抽搐之前额叶导联中并未出现皮质电位。单倍型分析表明与 2 号染色体的中心周区域存在连锁。脑电图研究显示全身皮质过度兴奋，尤其是初级运动皮质。然而，肌阵挛性抽搐之前额叶导联中并未出现皮质电位。单倍型分析表明与 2 号染色体的中心周区域存在连锁。

克朗普顿等人（2012）报道了一个居住在澳大利亚和新西兰的具有 FAME2 的欧洲血统的多代大家庭。55 名患有该疾病的人的临床详细信息已公开。震颤发作的中位年龄为15岁（范围4至60岁），震颤细腻且有节律，主要影响手部。其他身体部位也不同程度地受累，眼睑、口周、颈部和腿部经常出现颤抖；声音有时受到影响。约 80% 的患者发病稍晚（中位年龄 17 ，范围 5 至 60 岁），主要发生在上肢的多灶性近端肌阵挛。严重程度从无症状的局灶性抽搐到导致跌倒或摔倒发作的全身性肌阵挛。光感应、压力、触觉刺激、睡眠剥夺、和饥饿。八名（15%）个体随后出现全身强直阵挛性癫痫发作，少数人出现局灶性癫痫发作。这种疾病是缓慢进展的。36 人的脑电图仅 2 人出现异常，表现为尖锐或多尖波放电。5 名患者的神经生理学数据符合皮质反射性肌阵挛，伴有 8 至 12 Hz 的肌肉爆发。接受测试的三名患者在休息时均表现出长环反应（C 反射），表明皮质兴奋性增加。脑成像正常。5 名患者的神经生理学数据符合皮质反射性肌阵挛，伴有 8 至 12 Hz 的肌肉爆发。接受测试的三名患者在休息时均表现出长环反应（C 反射），表明皮质兴奋性增加。脑成像正常。5 名患者的神经生理学数据符合皮质反射性肌阵挛，伴有 8 至 12 Hz 的肌肉爆发。接受测试的三名患者在休息时均表现出长环反应（C 反射），表明皮质兴奋性增加。脑成像正常。

德福斯科等人（2014）报道了一个 4 代意大利家庭，其中 5 人患有家族性成人肌阵挛性癫痫。这些患者在 18 岁至 49 岁之间出现手皮质震颤。所有患者都有姿势性手震颤和影响上肢的肌阵挛。4 名患者出现全身强直阵挛性癫痫发作，2 名患者出现耐药性局灶性癫痫发作。脑成像正常。4 名患者认知正常，1 名患者认知水平处于临界水平。急动锁定背部平均脑电图、体感诱发电位和长环反射与皮质反射肌阵挛一致。

▼ 遗传

Guerrini 等报道的成人肌阵挛性癫痫在家庭中的遗传模式（2001）和 De Fusco 等人（2014）与常染色体显性遗传一致。

▼

Guerrini 等人报道的受影响家族的全基因组连锁图谱分析（2001）在标记 D2S2175 处产生的最大多点 lod 得分为 3.74，将 ADCME 基因座定位于 2 号染色体的着丝粒区域。与 8q24（601068）上的家族性成人肌阵挛性癫痫基因座的连锁被排除。

de Falco 等人报告的 2 个家族的连锁分析（2003）表明与染色体 2p11.1-q12.2 存在连锁（最大累积 lod 得分为 3.32）。作者指出，正如 Guerrini 等人所描述的那样，他们的患者没有复杂的部分性癫痫发作或精神发育迟滞（2001），并提出这些疾病可能是等位基因的。

通过 Labauge 等人报告的家族连锁分析（2002），圣马丁等人（2008）发现与染色体 2p11.1-q12.2 存在显着连锁（标记 D2S2114 和 D2S2187 之间的多点 lod 得分大于 3.0）。单倍型分析确定了在所有 10 个受影响的家庭成员中分离的 40.27 Mb 区域。该区域与 FAME2 重叠，将轨迹细化为 D2S2161 和 D2S2264 之间的 16.65 Mb 区域。该区域几个候选基因的序列分析没有发现致病突变。

通过对来自意大利南部的 5 个带有 FAME2 的家族进行连锁分析，包括 de Falco 等人报道的家族（2003）和斯特里亚诺等人（2005），马迪亚等人（2008）发现与染色体 2p11.1-q12.2 存在显着连锁（最大累积 lod 得分为 18.5）。在所有家族中均发现了与该疾病分离的常见 15 Mb 单倍型，这表明存在创始人效应。

通过对澳大利亚/新西兰大家庭与 FAME 的连锁分析，Crompton 等人（2012）将 FAME2 基因座缩小到 2 号染色体上着丝粒周围区域的 13.3 Mb（16 cM）间隔。

▼ 分子遗传学

Corbett 等人在 158 名来自 22 个不相关家庭的 FAME2 患者中受影响（2019）在 STARD7 基因（616712.0001）的内含子 1 中发现了杂合 5 bp 重复扩展（ATTTC）n。除了插入异常（ATTTC）n 重复之外，受影响的个体还存在内源性（ATTTT）n 重复的可变扩展，作者指出，这与其他形式的 FAME 中的类似分子发现有关。扩展的重复序列最初是使用重复扩展检测技术来评估来自 3 个先前报道的显示与染色体 2q 连锁的大 FAME 家族的全基因组测序数据（家族 1 由 Crompton 等人，2012 年报道，家族 3 由 Suppa 等人，2009 年报道，家族 19 由 Saint-Martin 等人，2008 年报道）。使用特异性重复引物 PCR（RP-PCR），然后，作者在来自另外 19 个家庭的受影响个体中发现了扩展的（ATTTC）n 重复，其中包括 Suppa 等人报告的家庭（2009），斯特里亚诺等人（2005），Labauge 等人（2002）和 de Falco 等人（2003）。在大约 100 个对照 DNA 样本中未发现（ATTTC）n 重复扩增。在（ATTTC）n 扩增测试呈阳性的所有 158 名个体中，内源性（ATTTT）n 重复序列的引发仅从内源重复序列的端粒末端成功。无法确定所有患者的重复次数，但对 2 名不相关患者的长读长测序表明重复大小存在体细胞差异。该队列包括 2 个先前被鉴定为 ADRA2B 基因具有 ins/del 突变的家庭（104260.0001，Guerrini 等人，2001 年；De Fusco 等人，2014 年），表明 ADRA2B 等位基因不是致病原因。对家族 1 的 4 个成纤维细胞系的分析显示，与对照相比，STARD7 mRNA 或蛋白质表达没有差异，来自 2 个家族的患者来源的成纤维细胞的 RNA-seq 数据显示，受影响和未受影响个体之间的 STARD7 基因表达没有显着差异。作者推测疾病机制可能与 RNA 毒性有关。

▼ 历史

在 2 个多代意大利家庭的受影响成员中，患有常染色体显性遗传性皮质肌阵挛和癫痫，包括 Guerrini 等人最初报道的家庭（2001），德富斯科等人（2014）鉴定了 ADRA2B 基因（104260.0001）中的杂合插入/缺失突变。单倍型分析表明存在创始人效应。体外功能表达研究表明，该突变导致神经递质激活时受体与亲旋蛋白（PPP1R9B；603325）之间相互作用丧失，从而导致肾上腺素刺激的钙信号传导增加，这与功能的获得一致。对意大利南部家系中的 ADRA2B 基因进行直接测序，这些家系被 Madia 等人描述为患有家族性成人肌阵挛性癫痫（2008）没有揭示任何致病突变，表明这些谱系可能具有独特的临床实体。Guerrini 等人报道的 FAME2 家族中（2001）和 De Fusco 等人（2014），科贝特等人（2019）在 STARD7 基因（616712.0001）的内含子 1 中发现了杂合致病性 5 bp 重复扩增（ATTTC）n。这些发现表明 ADRA2B 等位基因并不是导致该疾病的原因。