肿瘤坏死因子受体超家族，成员 9; TNFRSF9

由淋巴细胞激活引起；ILA
CD137
Ly63，小鼠，同源物
4-1BB，小鼠，同源物

HGNC 批准的基因符号：TNFRSF9

细胞遗传学定位：1p36.23 基因组坐标（GRCh38）：1:7,915,870-7,941,606（来自 NCBI）

▼ 描述

ILA 是肿瘤坏死因子（TNF）受体家族的成员（参见 191190）。该受体家族的成员及其结构相关的配体是多种生理过程的重要调节剂，并在免疫反应的调节中发挥重要作用。ILA 由活化的 T 淋巴细胞和 B 淋巴细胞以及单核细胞表达。

▼ 克隆和表达

Schwarz 等人（1993）从激活的人 T 细胞白血病病毒（HTLV） 1 型转化的人 T 淋巴细胞构建的文库中分离出了 ILA 基因。该基因也称为 CD137，编码一个 255 个氨基酸的蛋白质，在胞外结构域（该受体家族的特征）中具有 3 个富含半胱氨酸的基序、一个跨膜区域和一个包含潜在磷酸化位点的短 N 端胞质部分。它的小鼠同源物 4-1BB 是由 Kwon 和 Weissman（1989）在筛选活化淋巴细胞上表达的受体时克隆的，与 ILA 具有 59.6% 的氨基酸同一性。原代细胞中的表达严格依赖于激活。仅在致癌或病毒转化细胞中检测到组成型表达。

奥尔德森等人（1994）克隆了 TNFRSF9 及其配体 TNFSF9（606182）。

▼ 基因功能

Schwarz 等人（1996）报道ILA抑制活化T淋巴细胞的增殖并诱导程序性细胞死亡。

卢等人（1997）报道称，与小鼠对应物不同，人 4-1BB 仅与其配体 TNFSF9 结合，而不与层粘连蛋白等细胞外基质蛋白结合（参见 150240）。作者将这种物种差异归因于人类 4-1BB N 端层粘连蛋白同源结构域的序列差异。

蒙克斯等人（2004）发现，在接种 DNA 引发痘病毒疫苗时，刺激小鼠体内的 4-1BB 会增加做出反应的功能性记忆 CD8（参见 186910） T 细胞的数量，而刺激 OX40（TNFRSF4；600315）会增加做出反应的抗原特异性 CD4（186940） T 细胞的数量。刺激这两种 TNFR 比单独刺激 4-1BB 更能增强 CD8 反应。蒙克斯等人（2004）表明刺激这些受体可以改善对强大病毒载体的反应，并且可能有助于疫苗开发。

▼ 测绘

Schwarz 等人（1997）通过体细胞杂交分析将ILA基因定位于染色体1p36。该染色体区域包含该受体家族的几个其他成员（例如，TNFR2，191191；CD30，153243；OX40；和TAMP/Apo3，603366），并且与多种恶性肿瘤的缺失和重排相关，包括神经母细胞瘤、骨髓增生异常综合征和难治性急性非淋巴细胞白血病。

▼ 动物模型

Sun 等人（2002）报道，用 2A（一种 CD137 激动性单克隆抗体）治疗，可阻断 Fas（TNFRSF6；134637）缺陷小鼠（人类系统性红斑狼疮模型，152700）的淋巴结病和自发性自身免疫性疾病，最终延长其生存期。具体来说，2A 治疗可迅速增加干扰素-γ（IFNG；147570）的产生，并诱导自身反应性 B 细胞和异常双阴性 T 细胞的消耗，这可能是通过 Fas 和 TNF 受体孤立机制增加其凋亡来实现的。孙等人（2002）得出的结论是，共刺激分子特异性的激动性单克隆抗体可以用作新型治疗剂，以消除自身反应性淋巴细胞并阻止自身免疫性疾病的进展。

II 型胶原蛋白（120140）诱导的关节炎是易感 DBA/1 小鼠中的 Cd4 阳性 T 细胞依赖性慢性炎症，代表人类类风湿性关节炎（180300）的模型。徐等人（2004）发现激动性抗 4-1BB 单克隆抗体（Mab）可以抑制 DBA/1 小鼠中 II 型胶原诱导的关节炎以及已形成的疾病的发展。Mab 抑制 II 型胶原蛋白的血清抗体和 Cd4 阳性 T 细胞对该抗原的回忆反应。Mab 处理诱导产生 Ifng 的 Cd11c（ITGAX; 151510）阳性/Cd8 阳性 T 细胞大规模、抗原依赖性克隆扩增，并在 Cd11b（ITGM; 120980）阳性单核细胞和 Cd11c 阳性树突细胞中积累吲哚胺 2,3-双加氧酶（INDO; 147435）。使用抗Ifng或Indo抑制剂治疗可逆转有益效果。徐等人（2004）得出结论，产生大量 Ifng 的新 Cd11c 阳性/Cd8 阳性 T 细胞群体的扩张通过 Indo 依赖性机制介导了对胶原诱导的关节炎的抑制。

张等人（2007）表明，在感染流感病毒前1天向小鼠注射抗CD137导致80%的死亡率，而在感染后1天注射抗体导致100%的存活率。在淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒模型中，感染前后的抗体给药也得到了类似的结果。张等人（2007）得出的结论是，抗 CD137 给药的时机深刻地改变了抗病毒免疫的性质。

麦克纳马拉等人（2008）指出激动性抗 4-1bb 抗体可增强小鼠的肿瘤免疫力。适体是基于寡核苷酸的配体，其特异性和亲和力与抗体相当或超过抗体。麦克纳马拉等人（2008）表明 4-1bb 结合适体的多价构型在体外共刺激 T 细胞激活并介导小鼠肿瘤排斥。他们的结论是，在免疫系统的治疗操作中，适体可能优于抗体，因为它们的制造和批准过程更简单，并且不太可能诱导自身免疫。

王等人（2010）发现，在乙型肝炎病毒（HBV；见 610424）转基因小鼠中注射抗 CD137（CD137L 的模拟物）可促进肝脏疾病从肝炎发展为纤维化、肝硬化，最终发展为肝癌。流式细胞术分析表明，用抗 CD137 治疗的 HBV 转基因小鼠中 Cd8 阳性肝内淋巴细胞的百分比有所增加。Cd8阳性、Cd4阳性或自然杀伤细胞的耗竭表明，Cd8阳性T细胞（对HBV不具有特异性并产生Ifng）是CD137刺激诱导的肝纤维化的主要介质。Ifng 反过来诱导巨噬细胞产生其他促进纤维化的细胞因子和趋化因子，包括 Tnf（191160）、Il6（147620）和 Mcp1（CCL2; 158105）。