免疫缺陷45; IMD45

免疫缺陷-45（IMD45） 是一种具有特定临床特征的常染色体隐性免疫性疾病。 迄今为止，据报告有两名受影响的儿童在接种活麻腮风疫苗后出现了急性和严重的反应。 特征包括发烧、皮疹、淋巴结肿大、烦躁或脑病以及癫痫发作。 一名患者出现噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）并随后康复，而另一名患者最终死亡。 实验室研究显示，刺激后对 α-IFN 的反应受损（参见 147660），I 型干扰素特征受损（Duncan 等人，2015 年和 Passarelli 等人，2020 年总结）。

▼ 临床特征

邓肯等人（2015） 报道了一名 13 个月大的男性在常规麻疹/腮腺炎/风疹（MMR） 疫苗接种后出现严重、长期、最终致命的脑炎。 接种疫苗后六天，他出现全身皮疹，两周后出现发烧、淋巴细胞减少、肝炎、低钠血症和少量心包积液。 然后他出现了顽固性癫痫发作，脑部成像显示脑膜炎症。 实验室调查显示，尽管对疫苗接种有适当的血清学反应，但麻疹和腮腺炎疫苗株病毒仍在遗传。 他的全身系统逐渐恶化，并于接种疫苗后第 81 天死亡。 该患者之前没有表现出对呼吸道病毒病原体高度易感性的证据，并且接受了所有其他推荐的儿童免疫接种，包括卡介苗，没有出现并发症。 患者成纤维细胞无法控制某些病毒的复制，并且无法对α-干扰素（IFNA1；147660）或β-干扰素（IFNB1；147640）产生抗病毒状态，尽管对γ-干扰素（IFNG；147570）有部分抗病毒反应。 结果与 IFNAR 异二聚体受体附近的信号传导缺陷一致，随后在分子水平上进行了研究。 该患者的一名新生儿同胞未受影响。

帕萨雷利等人（2020） 报道了一名 2 岁男孩，其父母无亲缘关系的意大利人，在接种活 MMR 疫苗后 5 天出现急性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）。 临床特征包括高烧、烦躁、肌阵挛运动、颈部淋巴结肿大和斑丘疹。 实验室研究显示红细胞计数减少、铁蛋白血症、肝酶和甘油三酯升高以及纤维蛋白原血症低。 他得到了成功治疗，症状得到缓解。 该男孩随后出现数次发热，包括感染甲型流感和 HSV，但没有 HLH 的证据。 他4岁时生长正常。 接种一剂 MMR 疫苗后会出现保护性 IgG 反应。 对患者免疫细胞的体外研究表明，对 IFN-α 刺激缺乏反应，并且 NK 细胞脱粒和刺激后功能受损。 这些发现与 I 型干扰素反应的缺陷一致。 对γ-干扰素的反应正常。 没有类似疾病的家族史。

▼ 遗传

Duncan 等人报道的 IMD45 在家庭中的遗传模式（2015）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Duncan 等人发现，一名 45 岁患有免疫缺陷的男婴在常规 MMR 疫苗接种后出现致命性脑炎（2015） 鉴定了 IFNAR2 基因中的纯合截短突变（602376.0002）。 患者细胞缺乏 IFNAR2 表达，并且对 IFNA1/IFNB1 信号传导无反应，对病毒感染的易感性增加。 这些细胞缺陷可以通过转导野生型 IFNAR2 来恢复，包括恢复控制 IFN 敏感病毒复制的能力。 一名未接受 MMR 疫苗接种、临床上未受影响的新生儿同胞也是该突变纯合子； 未受影响的父母是该突变的杂合子。

Passarelli 等人对一名 IMD45 的 2 岁意大利男孩进行了研究（2020） 鉴定了 IFNAR2 基因中的复合杂合移码突变（602376.0003 和 602376.0004）。 这些突变是通过临床外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。 体外研究表明，患者的单核细胞和 NK 细胞对 IFN-α 没有反应，也无法激活 I 型干扰素刺激基因的转录。 患者 NK 细胞显示出进一步的功能缺陷，包括暴露于 I 型 IFN 后缺乏对 γ-IFN 产生的抑制。 作者推测 NK 功能障碍可能与该患者 HLH 的发生有关。