家族性高胆固醇血症2

载脂蛋白B是乳糜微粒和低密度脂蛋白（LDL）上的主要载脂蛋白。它在血浆中以两种主要形式发生，即apoB48和apoB100。第一种仅由肠道合成，第二种仅由肝脏合成（Law等人的综述，1985年）。

细胞遗传学位置：2p24.1
基因座标（GRCh38）：2：21,001,428-21,044,072

Gene-Phenotype Relationships

Location	Phenotype	Phenotype MIM number	Inheritance	Phenotype mapping key
2p24.1	Hypercholesterolemia, familial, 2	144010	AD	3
2p24.1	Hypoβlipoproteinemia	615558	AR	3

▼ 克隆和表达
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Lusis等（1985）鉴定了大鼠肝载脂蛋白B的cDNA克隆。Law等（1985）克隆了人APOB。

Deeb等（1986）发现从猴子小肠分离的APOB RNA包含与载脂蛋白B100 cDNA同源的序列。这些结果被解释为表明apoB的肠道（B48）和肝（B100）形式由单个基因编码。Glickman等（1986）发现无论在肝脏或肠道中合成的apoB的形式如何（apoB100或apoB48），apoB的mRNA转录都是单一的。

Hospattankar等（1986）提供了一些免疫学数据，表明这两种蛋白质共享一个共同的羧基区域序列。Chen等（1986）确定了apoB100的完整cDNA和氨基酸序列。诺特等（1986年）报道了载脂蛋白B的一级结构。前体有4,563个氨基酸。成熟的apoB100具有4,536个氨基酸残基。这代表了超过16 kb的非常大的mRNA。Law等（1986）也提供了来自cDNA研究的apoB100的完整核苷酸和衍生氨基酸序列。Young等人提供了有力的证据证明apoB100和apoB48是同一基因的产物（1986）。

克拉达拉斯等（1986）从载脂蛋白B100的序列得出结论，apoB48可能是由相同的原始apoB mRNA转录物的差异剪接产生的。

哈德曼等（1987）发现成熟的循环的B48在其整个长度（估计在2,130和2,144个氨基酸残基之间）与B100的氨基末端同源，并且不包含来自B100的羧基末端的序列。根据结构研究，Innerarity等（1987）的结论是，apoB48代表apoB100的氨基末端47％，并且apoB48的羧基末端在apoB100的残基2151附近。Chen等（1987）推测人类载脂蛋白B48是肠道mRNA的产物，其肠道内AUA终止密码子是由apoB100 mRNA中编码Gln（2153）的密码子CAA的C到U改变引起的。从乳糜性腹水中纯化的apoB48的羧基末端ile-2152显然已从初始翻译产物中裂解下来，剩下的met-2151作为新的羧基末端。将停止密码子引入mRNA的器官特异性引入是前所未有的发现。基因组DNA中仅存在编码B100的序列。从CAA更改为UAA（作为消息的密码2153）是一个独特的RNA编辑过程。gu口等（1988）报道了类似的发现。与apoB100中的4,535个残基相比，ApoB48包含2,152个残基。Lau等人使用克隆的大鼠cDNA作为探针（1994）人APOB mRNA编辑蛋白（BEDP；600130）的cDNA的克隆cDNA和该基因的基因组序列。cDNA在HepG2细胞中的表达导致细胞内apoB mRNA的编辑。通过RNA印迹分析，他们表明人BEDP mRNA仅在小肠中表达。

▼ 测绘
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Law等（1985）通过与人/小鼠体细胞杂种的DNA过滤杂交，将APOB基因分配给2号染色体。

通过体细胞杂交研究和原位杂交，诺特等人（1985年）将APOB基因分配到p24带的2p末端。

Deeb等（1986年）使用杂交探针来检测流分选和原位中期染色体中的同源序列。该基因被分配给2p24-p23。

通过研究体细胞杂种中的染色体畸变，Huang等人（1986）得出结论，APOB基因座位于2p21-p23或2pter-p24片段中。Mehrabian等（1986）通过体细胞杂交和原位杂交将APOB定位于2p24-p23。用基因组DNA以及肝和肠mRNA进行过滤杂交研究表明，肝和肠apoB来源于同一基因。

▼ 分子遗传学
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Law等（1986）使用特定的小鼠单克隆抗体MB19来表征APOB遗传多态性的常见形式。他们发现多态性在apoB100和apoB48中以平行方式表达。

Law等（1986）发现83位中年白人中有60位在apoB基因的编码序列内具有XbaI限制性位点多态性。XbaI限制位点纯合或杂合的人的平均血清甘油三酯水平比没有该位点的纯合子高36％。在具有限制性位点的患者中，平均血清胆固醇水平没有显着升高。已知脂蛋白抗原的Ag系统代表APOB位点的多态性。它与XbaI RFLP存在强烈的连锁不平衡；2可能揭示了与血浆脂质的相同关联。Mehrabian等（1986年）还确定了2个常见的RFLP，应该在家庭研究中有用。

路德维希等（1989）描述了人APOB基因的3-高变区。通过对该区域进行PCR扩增，然后在变性丙烯酰胺凝胶中进行电泳，他们在318个无关的个体中发现了14个不同的等位基因，其中包含15个碱基对单位的25至52个重复。Boerwinkle等（1989）也对这种可变数目的串联重复（VNTR）多态性进行了观察。Boehnke（1991）使用APOB位点附近的VNTR多态性作为测试案例，说明了他根据亲戚数据估算等位基因频率的方法。他说，有15个已知的APOB VNTR等位基因，在他研究的家庭中观察到12个。

通过使用谱系连锁分析和同胞对连锁分析，在23个信息丰富的家庭中，Coresh等人（1992年）没有发现常见的APOB等位基因对apoB100血浆水平有重大影响的证据。

辛格等（2004年）在非印度人群中检查了APOB100的XbaI多态性与胆囊疾病（包括胆囊癌）之间的关联，在该人群中胆结石和胆囊癌都很常见。他们发现，在有或没有胆结石的胆囊癌患者中，X等位基因的频率显着增加（比值分别为2.3和1.7）。他们认为，apoB-XbaI基因多态性可在特定的环境条件下使胆囊癌易感。

APOB中产生XbaI位点的碱基变化7673C-T不会改变2488密码子（T2488T）上的氨基酸苏氨酸。Benn等人的一项研究包括来自普通人群的9,185个人，2,157例缺血性心脏病（IHD）和378例缺血性脑血管疾病（ICVD）（2005年）发现APOB 7673C-T多态性与普通人群中男女总胆固醇，LDL胆固醇和apoB的适度增加相关，但与IHD或ICVD的风险或总死亡率无关。

本恩等（2007年）发现，与E4154E纯合子相比，针对E4154K多态性的APOB K4154K纯合子对缺血性脑血管疾病的年龄调整后的危险比为0.4（95％CI，0.2-0.9），对缺血性中风的年龄调整后的风险比为0.2（CI，0.1-0.7）。。此外，与E4154E纯合子相比，E4154K杂合子和K4154K纯合子的载脂蛋白B和LDL胆固醇水平较低。APOB K4154K纯合性预测缺血性脑血管疾病和缺血性中风的风险降低3至5倍。

Demant等（1988）发现APOB基因的特定RFLP与LDL的总清除率之间存在显着关联。据推测，这种作用是通过与LDLR的可变结合而起作用的，并且是LDL分解代谢速率的重要因素。

Kathiresan等（2008）研究了来自马尔默饮食与癌症研究心血管队列的5,414名受试者中9个基因的SNP。先前所有9个SNP（包括APOB的rs693）都与升高的LDL或较低的HDL相关。Kathiresan等（2008年）复制每个SNP的关联，并根据不良等位基因的数量创建一个基因型评分。随着基因型评分的增加，LDL胆固醇水平升高，而HDL胆固醇水平降低。在10年的随访中，发现基因型评分是发生心血管疾病（心肌梗塞，缺血性中风或冠心病死亡）的孤立危险因素。该分数并没有改善风险识别能力，但适度改善了超出标准临床因素的个体受试者的临床风险重新分类。

Teslovich等（2010）对超过100,000的欧洲血统个体进行了血脂全基因组关联研究，并报告了95个显着相关的基因座（P =小于5 x 10（-8）），其中59个基因组显示血脂与全基因组显着关联。第一次。最新报道的关联包括已知脂质调节剂附近的SNP，以及以前未参与脂蛋白代谢的数十个基因座。95个基因座不仅促进了脂质性状的正常变异，而且还促进了极端的脂质表型，并且对3个非欧洲人群（东亚人，南亚人和非裔美国人）的脂质性状产生了影响。Teslovich等（2010年）鉴定了与血浆脂质相关的几个新基因座，这些脂质也与冠状动脉疾病有关。Teslovich等（2010年）确定apob基因中的rs1367117对LDL胆固醇有影响，影响大小为每分升+4.05 mg，P值为4 x 10（-114）。

家族性高胆固醇血症2，常染色体显性

家族性高胆固醇-2（FHCL2; 144010）是通过突变APOB引起导致降低LDLR（606945）的结合亲和力，即所谓的配体家族缺陷载脂蛋白B.这种第一突变通过描述Soria等人（1989）；参见107730.0009。Pullinger等人描述了第二个（1995）；参见107730.0017。

Corsini等（1989）描述了家族性高胆固醇血症不是由于LDLR的缺陷而导致的，就像传统的FHCL1（143890）一样，而是由于结合缺陷的LDL，可能是家族性apoB100缺陷。拉杰普特-威廉姆斯等（1988）证明apoB基因的特定等位基因与肥胖，高血胆固醇水平和增加的冠状动脉疾病风险相关。用作标记的几种RFLP不会改变氨基酸序列。作者得出结论，这些RFLP与附近的功能变异存在连锁不平衡，从而导致肥胖或增加冠状动脉疾病的风险。血清胆固醇水平的变化与3个功能性等位基因相关，这些等位基因对应于位置3611和4154的氨基酸变体，两者均位于apoB的LDLR结合区附近。可以区分对MB-19单克隆抗体具有高亲和力或低亲和力的APOB基因的产物。Gavish等（1989）使用该抗体来鉴定杂合子并检测血浆中APOB量的等位基因特异性差异。一项家庭研究证实，不等表达表型以常染色体显性遗传，并与APOB位点相关。

Huijgen等人指出，对家族性高胆固醇血症的大规模遗传级联筛选显示，有15％的LDLR或APOB突变携带者的LDLC水平低于第75个百分位（2010年）提出了确定此类突变的致病性的3条标准：筛查时，平均LDLC大于75％，未治疗的携带者的平均LDLC水平高于已治疗的携带者，携带者的药物使用者百分比高于未携带者。将这些标准应用于在50多个未经治疗的成年人中发现的46个突变，其中3个突变被确定为非致病性：LDLR为1个，APOB为2个。通过分离分析证实了3种变体的非致病性。Huijgen等（2010年）强调在纳入级联筛选程序之前，应谨慎解释LDLR和APOB中新的序列变化。

家族性低血脂蛋白血症

Antonarakis（1987）和他的同事发现与hypoβlipoproteinemia（相关的载脂蛋白B基因的错义点突变615558）。该突变发生在APOB与LDLR结合的潜在位点，显然导致载脂蛋白B的代谢受到干扰。发现低脂蛋白血症表型与APOB基因的特定DNA单倍型之间没有重组（Leppert等，1988）。）指出，至少在所研究的家族中，低脂蛋白血症是载脂蛋白B分子缺陷的结果。

如等位基因变体列表中所示，已经发现导致截短载脂蛋白B的许多突变是低脂蛋白血症的基础。已经发现其他患有这种疾病的患者降低了全长apoB100的浓度（Young等，1987；Berger等，1983；Gavish等，1989）。

Linton等（1993）列出了25个与家族性低脂蛋白血症相关的apoB基因突变。

Pulai等（1998）评论说，已经发现各种截短形式的apoB在30多个亲属中与FHBL表型分离。

舍恩菲尔德（1995年，1998年）指出，在所有已报道的'hypoβ'性状与apoB截断共同分离的亲戚中，杂合子（通过蛋白质或基因组DNA分析证明）均显示出该性状。在禁食杂合子中，有2个含apoB的脂蛋白群体：包含截短的那些和包含正常全长apoB100的那些。胆固醇水平低是由于在血浆中转移大部分胆固醇的含apoB的脂蛋白（VLDL，尤其是LDL）水平低。反过来，低水平的apoB是由于杂合子中apoB的突变型和野生型形式的低生产率所致。在某些情况下，与血浆的清除率也会提高。截短形式的低产量可能是由于低水平的截短特异性mRNA。目前尚不清楚为什么杂合子中野生型载脂蛋白B100的产生率低于预期。apoB的截短形式根据百分位命名法命名。

Kairamkonda和Dalzell（2003）描述了3个同胞，这些同胞具有维生素E缺乏症和吸收不良的症状，并有大量粪便脂肪排泄，胆固醇，apoB和维生素E水平低。尽管尚未确定发病机理，但作者推测，由于持续的治疗后低胆固醇和apoB水平，同胞具有apoB的新突变，因此具有杂合的FHBL。

Di Leo等（2007年）在4名FHBL患者中鉴定出3个新的APOB基因剪接位点突变，并分析了1个先证者肝脏和其他先证者经转染的COS-1细胞中的apoB mRNA。这组作者确定所有这三个突变均导致截短的apoB蛋白被截断，这些蛋白不作为血浆脂蛋白的成分被分泌，这证实了FHBL中APOB基因罕见的剪接位点突变的致病作用。

Gangloff等人在一个来自加拿大近亲的近亲家庭中的一名27岁妇女在生命的最初几个月被诊断出患有FHBL（2011年）确定了APOB基因的纯合性截断突变（107730.0022）。作者指出，这是加拿大加拿大人家庭中的第一例纯合子FHBL。

载脂蛋白B同种异型

Allison和Blumberg（1961）和Blumberg等（1963年）描述了一种多态性系统，其中包括不同于Berg和Mohr发现的，称为Lp（a）的血清β脂蛋白（参见152200）。他们通过对接受多次输血的患者的研究发现了这一点。第一种叫做Ag-a。第二个叫做Ag-b。Blumberg等（1964）提出了脂蛋白的符号LP。小写字母用于指定不同的基因座（即LPa，LPb，LPc等）和基因座等位基因的上标编号（即LPa-1，LPa-2等）。为避免与Berg类型混淆，建议保留Ag名称。杰克逊等（1974年）观察到一个家庭，其中21号染色体的变异似乎与Ag类型有关。在0.0的重组分数下，峰值lod得分为2.1。伯格等。另一方面（1975），在家庭研究中发现与IPO-A（147450）有相当大的重组。根据杂交细胞研究，已知IPO-A位于21号染色体上。伯格等（1976年）表明，Ag（x-）患者的血清胆固醇和甘油三酸酯水平高于Ag（x +）患者。因此，可能已证明单个常染色体基因座在动脉粥样硬化中的作用很小但很明显。Morganti等（1975年）表示至少有5个紧密相连的基因座。血清蛋白多态性是由布伦伯格（Blumberg）根据他的假设发现的，即多输血患者应具有针对多态性血清蛋白的抗体。在相同的研究过程中发现了澳大利亚抗原，并应用了另外的原理：所测血清的人类学遗传越广（例如澳大利亚原住民），发现多态性的可能性就越大。当然，澳大利亚抗原证明不是多态性而是病毒血症，这是诺贝尔奖所认可的一个更重要的发现。通过这种方法，布伦伯格（1978）发现了他还没有完全研究的其他明显的多态性。在大多数研究物种中发现了与Ag相当的LDL异型变异。伯格等（1986）证明了APDL基因座上LDL的Ag同种异型与DNA多态性的紧密联系。发现银多态性和所研究的3个DNA多态性中的2个之间存在连锁不平衡（等位基因关联）。徐等（1989）证明了特定的Ag表位（h / i）由成熟蛋白残基3611上的精氨酸-谷氨酰胺取代确定。氨基酸差异是由CGG到CAG的变化导致的，并导致MspI限制性位点的丢失。宝gue等（1990）发现除美洲印第安人外，Ag系统在全球人口中高度多态。他们认为该系统已经发展成为中立或接近中立的多态性，因此对于“现代人类历史”的研究非常有用。克隆人APOB基因后，据报道核苷酸取代是所有Ag表位的分子基础的候选物（Dunning等，1992综述）。Dunning等（1992）发现被称为抗原组Ag（x / y）的LDL的免疫化学多态性与成熟apoB100分子2个位点上的等位基因：pro2712-to-leu和asn4311-to-ser之间的完全连锁不平衡。似乎Ag（y）表位与天冬酰胺4311加脯氨酸2712相关，而编码丝氨酸4311加亮氨酸-2712的等位基因代表Ag（x）表位。在4个不同的人群中，他们发现编码残基2712和4311的位点之间完全相关，尽管这些人群之间存在较大的等位基因频率差异。此外，在所有检查的人群中，这些位点的等位基因与XbaI RFLP的等位基因之间存在强烈的连锁不平衡和等位基因关联。在一起

等位基因变体的基因频率数据由Roychoudhury和Nei（1988）制成表格。

▼ 动物模型
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Rapacz等（1986年）描述了一种猪，该猪带有3种免疫遗传学定义的脂蛋白相关标记（alotypes），尽管低脂，无胆固醇饮食，但与明显的高胆固醇血症有关。LDL受体活性正常。到7个月大时，这些动物在所有3个冠状动脉中都有广泛的动脉粥样硬化病变。3种载脂蛋白的一种是载脂蛋白B。虽然2种载脂蛋白是低密度脂蛋白的一个成分，并且与用载脂蛋白B鉴定的变体遗传相关，但其他2种载脂蛋白的身份尚不清楚。

Homanics等（1993）使用基因靶向产生低脂蛋白血症的小鼠模型。携带被破坏的Apob基因的小鼠合成了apoB48和一个截短的apoB（apoB70），但没有apoB100。这些小鼠除了具有与人类家族性低血脂蛋白血症非常相似的脂蛋白表型外，还表现出前脑和脑积水。黄等（1995）通过靶向胚胎干细胞中的基因，同样产生了APOB基因敲除小鼠。纯合子缺乏导致胚胎致死率，在妊娠第9天时所有胚胎都被吸收。杂合子显示出宫内死亡的趋势增加，一些胎儿的神经管闭合不完全，一些活生的杂合子发展为脑积水。尽管GU系统和精子完全正常，但大多数杂合型雄性不育。可行的杂合子具有正常的甘油三酸酯，但总LDL和HDL胆固醇水平分别降低了37％，37％和39％。杂合子肝和肠APOB mRNA水平降低。

Callow等（1995）指出，表达人类APOB转基因的小鼠的工程学导致动物体内具有高水平的类人LDL颗粒。此外，通过与人类LPA基因的转基因杂交，可以看到高水平的类人脂蛋白（a）颗粒。Callow等（1995）发现这种小鼠表现出apoB和LDL的显着增加，导致动脉粥样硬化病变沿主动脉向下延伸，在免疫学上类似于人的病变。研究结果向作者暗示，与血浆中不含APO（a）的情况相比，与apo（B）和脂质相关的APO（a）可能导致更易于动脉粥样硬化。

黄等（1996）研究发现，针对ApoB基因定向突变杂合的雄性小鼠的生育能力受到严重损害。这些小鼠的精子不能在体内和体外使卵受精。但是，一旦去除透明带，这些精子就能够使卵子受精，但受精后与卵子的结合却表现出持久的异常。体外受精相关的实验和其他实验表明，精子活力降低，存活时间缩短，精子数量也增加了不孕表型。不育表型的识别导致正常小鼠的睾丸和附睾中ApoB mRNA的鉴定，并且在突变动物中这些转录物显着减少。此外，当将编码人ApoB的基因组序列引入这些动物时，恢复了正常的生育能力。的发现黄等（1996年）建议APOB可能对男性的生育能力有重要影响，并确定了ApoB以前无法识别的功能。

为了提供模型，以了解两种形式的apoB（B100和B48）的生理目的，Farese等人（1996）使用了针对APOB基因的定向诱变来生成只合成apoB48的小鼠和只合成apoB100的小鼠。通过将小鼠Apob基因的apoB48编辑密码子（密码子2153）中的终止和不终止突变分别引入小鼠ES细胞，来生产仅B48和仅B100的小鼠。两种类型的小鼠均正常发育，健康且可育。因此，apoB48合成足以正常的胚胎发育，而apoB100在肠成年小鼠中的合成对肠道功能或营养没有引起明显的不良影响。与饲喂相同饮食的野生型小鼠相比，仅B48小鼠的LDL胆固醇和VLDL和LPL三酰甘油的水平较低，而仅B100小鼠的水平较高。Farese等（1996）指出在apo-E缺乏的情况下，仅B100突变会降低胆固醇水平，这与B100脂蛋白可以通过LDL受体从血浆中清除而缺乏apo-E的B48脂蛋白不能清除胆固醇这一事实是一致的。

Boren等（1998）在转基因小鼠中表达了人类载脂蛋白B的突变体形式，纯化了所得的人类重组LDL，并测试了它们的受体结合活性。他们显示，氨基酸3359至3369与LDL受体结合，而精氨酸3500与受体结合没有直接关系。但是，R3500Q突变要破坏受体结合，apoB100的C末端20％是必需的，因为去除家族缺陷性apoB100（FDB）LDL中的C末端会导致正常的受体结合活性。同样，去除无受体的VLDL上apoB100的C末端会大大增加apoB介导的受体结合活性。Boren等（1998）提出C末端通常起抑制apoB100 VLDL与LDL受体相互作用的作用，但在富含甘油三酸酯的VLDL转化为较小的富含胆固醇的LDL后，精氨酸3500与C末端相互作用，从而允许LDL和C之间正常相互作用它的受体。此外，精氨酸在该位点的丧失破坏了这种相互作用的稳定性，导致受体结合缺陷型LDL。

Skalen等（2002年）创建了表达5种人类重组LDL的转基因小鼠，给它们喂养了20周的致动脉粥样食物，并量化了动脉粥样硬化的程度。他们使用这些模型来检验以下假设，即动脉粥样硬化性载脂蛋白的内皮下保留是动脉粥样硬化的起始事件。内皮下细胞的细胞外基质，特别是蛋白聚糖，被认为在动脉粥样硬化脂蛋白的保留中起主要作用。动脉粥样硬化脂蛋白和蛋白聚糖之间的相互作用涉及apoB100中碱性氨基酸与蛋白聚糖上带负电荷的硫酸根之间的离子相互作用。Skalen等（2002年）提出的直接实验证据表明，含apoB的低密度脂蛋白的动脉粥样硬化性与其对动脉壁蛋白聚糖的亲和力有关。表达蛋白聚糖结合缺陷型低密度脂蛋白的小鼠比表达野生型对照低密度脂蛋白的小鼠的动脉粥样硬化少得多。Skalen等（2002年）得出结论，含apoB100的脂蛋白的内皮下保留是动脉粥样硬化形成的早期步骤。

为了证明短干扰RNA（siRNA）的治疗潜力，Soutschek等（2004）证明了化学修饰的siRNA可以在小鼠静脉内注射后沉默编码apoB的内源基因。化学修饰的siRNA的使用导致肝脏和空肠中apoB mRNA的沉默，血浆apoB蛋白水平降低，总胆固醇降低。Soutschek等（2004）还显示，这些siRNA可以在转基因小鼠模型中沉默人apoB。在他们的体内研究中，siRNA的作用机制被证明是通过RNA干扰（RNAi）介导的mRNA降解而发生的，Soutschek等（2004年）确定了apoB mRNA的切割特别发生在预测的站点。

Espinosa-Heidmann等（2004年）研究了过表达apoB100的转基因小鼠眼中基底层沉积的发展。给小鼠喂高脂饮食，使它们的眼睛暴露于蓝绿色激光下。结果表明，年龄和高脂饮食通过改变肝和/或视网膜色素上皮脂质代谢的方式比单独使用血浆高脂血症更复杂，容易导致基底层沉积物的形成。维生素E处理过的小鼠显示出最少的基底层沉积物形成。

Fujihara等人在RPE中过表达人apoB100的转基因小鼠的眼中（2009年）观察到与人类早期年龄相关性黄斑变性（ARMD）相一致的超微结构变化（见603075），包括RPE的基底折叠消失和细胞质液泡的积累以及Bruch中含有长时距胶原和异质碎屑的基底层状沉积物膜。在高脂饮食的apoB100小鼠中，在12个月大的小鼠中发现了基底线性样沉积物。线性回归分析表明，在产生ARMD样病变中，基因型是比高脂饮食更强的影响因素。

▼ 等位基因变异体（22个示例）：
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.0001 HYPOβLALIPOPROTEINEMIA，家族
APOB，4-BP DEL，NT5391
与hypoβlipoproteinemia（患者615558）和少量截短的载脂蛋白B蛋白（B37）在VLDL，LDL的，等离子，Young等人的HDL的级分（1987，1988）的4个核苷酸（5391_5394del4）导致引起成Thr（N1728T）asn1728的变化和ser1729到停止（S1729X）移码缺失发现。截短的apoB蛋白包含1,728个氨基酸。这是Steinberg等人首次报道的低血脂蛋白血症家族的突变等位基因之一（1979）。Linton等（1992）研究了奇怪发现的原因，即携带该突变的突变等位基因产生了低水平的apoB100。导致了解该等位基因发生情况的线索是认识到该家族的先证者HJB以及其他2种复合杂合子实际上在其血浆脂蛋白中有4种真正的apoB物种：apoB37， apoB48，apoB100和apoB86。Linton等（1992）证明了载脂蛋白B86和载脂蛋白B100是单个突变体载脂蛋白B等位基因的产物，他们将其命名为载脂蛋白B86等位基因。他们显示该等位基因在APOB基因的第26外显子上缺失了1个碱基（107730.0016），并且此移码负责apoB86的合成。然而，如细胞培养物表达研究所示，载有提前终止密码子的apoB86等位基因导致全长apoB蛋白的合成。1bp的缺失产生了8个连续的腺嘌呤。在转录过程中似乎在8个连续的腺嘌呤中添加了一个单一的腺嘌呤，从而恢复了正确的阅读框并解释了apoB86等位基因形成的apoB100。11％的cDNA克隆在8个腺嘌呤片段中有一个额外的腺嘌呤。

.0002与APOB39相关的低血脂蛋白血症，家族性
APOB，1-BP DEL，FS1799TER
Collins等（1988）中描述的截短的载脂蛋白B蛋白由于从亮氨酸单鸟嘌呤核苷酸的缺失密码子1794，导致移码和密码子1799之后的终止密码子，如家族性hypoβlipoproteinemia（的原因615558）。截短的蛋白称为apoB39。该突变发生在CpG二核苷酸中。

.0003 HYPOβLALIPOPROTEINEMIA，家族
APOB，ARG1306TER
载脂蛋白B的第二截短的变体在家族hypoβlipoproteinemia（实测值615558通过）Collins等人（1988）改变了精氨酸密码子1306，转换成终止密码子并且导致有1,305个残基的蛋白质，然而，在流通中无法检测到。此突变是CpG二核苷酸中的C到T过渡。

.0004低血脂蛋白血症，家族性，与APOB40相关
APOB，VAL1829CYS
Krul等（1989）发现了2种不同的载脂蛋白B的截短蛋白质，apoB40和apoB90，在与hypoβlipoproteinemia（骨肉615558）。Talmud等（1989）显示分子基础是2个核苷酸的缺失，将val1829转化为cys，密码子1830终止。

.0005低血脂蛋白血症，家族性，与APOB90或APOB89相关
APOB，GLU4034ARG
参见Krul等（1989）。家族hypoβlipoproteinemia（的分子基础615558）是谷氨酸1个核苷酸缺失的密码子4034在4040位置转换该密码子为精氨酸和引起移码以终止密码子（法典等人，1989）。Parhofer等（1992年）表明，载有截短载脂蛋白的VLDL，IDL和LDL颗粒的分解代谢增强，是造成这些受试者中apoB89水平相对较低的原因。

.0006家族性低血脂蛋白血症与APOB46相关
APOB，ARG2058TER
Young等（1989），其特征在于在一个患有家族hypoβlipoproteinemia（亲缘族的载脂蛋白B基因突变615558）。该家族的六个成员血浆apoB和LDL胆固醇水平较低，并且每个突变体apoB等位基因均显示为杂合子，后者产生apoB的独特截短物种，即apoB46，仅具有2,037个氨基酸。他们进一步表明，apoB46是由apoB cDNA核苷酸6381处的T取代C引起的，导致无意义的突变。该变化发生在CG二核苷酸中。柯林斯等人研究的一个家族中，APOB基因的C到T过渡是导致低脂蛋白血症的原因（1988）。像CETP缺乏症（143470）一样，这似乎是一种抗动脉粥样硬化突变。

.0007低血脂蛋白血症，家族性，与APOB87相关
APOB，1-BP DEL，12032G
在一个家庭中分离式hypoβlipoproteinemia（615558），加贝利等（1996）鉴定了2个同胞，它们在APOB基因（12032delG）中缺失1bp是纯合的，引起移码并终止于氨基酸3978。截短的apoB形式被命名为apoB-87-Padova。尽管这两个纯合子成员仅具有微量的低密度脂蛋白，但它们实际上没有纯合子FHBL受试者的典型症状。该突变杂合的7个家庭无症状，LDL胆固醇浓度约为正常值的50％。

.0008家族性低血脂蛋白血症与APOB31相关
APOB，1-BP DEL，1425G
Young等（1990）确定了APOB基因的突变，导致突变的apoB物种apoB31的形成，这是家族性低血脂蛋白血症的原因。该突变包括单个鸟嘌呤残基的缺失，该鸟嘌呤残基的缺失导致移码和过早终止，并形成了预计包含1,425个氨基酸的蛋白质。这是在低脂蛋白血症患者血浆中鉴定出的最短的突变apoB物种。与更长的截短蛋白相反，apoB31在VLDL和LDL中无法检测到，但存在于血浆的HDL部分和脂蛋白缺乏部分中。该突变是在研究apoB46突变体的过程中发现的（Young等，1989）。

.0009胆脂过多症，家族，2
APOB，ARG3500GLN
通过对中度高胆固醇血症（FHCL2; 144010）的男性中APOB基因的2个等位基因进行广泛的序列分析，该男性最初由Vega和Grundy（1986）报告，并被Innerarity等发现为家族性缺陷性载脂蛋白的杂合子（1987），Soria等（1989）证明了氨基酸3500的密码子中的突变导致了谷氨酰胺替代精氨酸。在其他6个不相关的受试者以及其中两个家族的8个受影响亲戚中也发现了相同的突变等位基因。通过已知在apoB100中发生变异的位置处的序列分析和限制性内切酶消化，构建了该突变apoB100等位基因的部分单倍型。发现该单倍型在1个家庭的3个先证者和4个受影响成员中相同，并且缺少多态性XbaI位点，该位点的存在与高胆固醇水平相关。因此，似乎是氨基酸3500的密码子突变（CGG-to-CAG）是CG突变热点，它定义了一个与缺陷性低密度脂蛋白和高胆固醇血症相关的次要apoB100等位基因。

Ludwig和McCarthy（1990）在家族性载脂蛋白B100缺陷的情况下，使用了10个标记在APOB位点进行单倍型分析：结构基因内有8个透析标记，而基因旁有2个高变标记。在14个无关的突变杂合子中，8个明确推导的单倍型中有7个是相同的，1个在高变位点之一处仅显示了微小的差异。其他6个受影响受试者的基因型与相同的单倍型一致。家族性缺陷型载脂蛋白B100（FDB）是APOB基因第26外显子的第10708位核苷酸由G到A的转变所致。路德维希和麦卡锡（Ludwig and McCarthy，1990）认为这些数据与一条共同祖先染色体的存在是一致的。

Loux等人通过PCR扩增和与等位基因特异性寡核苷酸的杂交筛选APOB3500突变（1993）发现101例法国家族性高胆固醇血症患者中只有1例。该人的儿子是一个45岁的男子，也被发现患有这种突变。单倍型分析揭示了与以前路德维希和麦卡锡（Ludwig and McCarthy，1990）所报道的严格的同一性，从而支持了独特的欧洲血统。一家人住在法国西南部，对日耳曼人的起源一无所知。

Rauh等（1992）指出，在北美和欧洲的几个高加索人群中，发现arg3500-gln突变的频率约为1/500至1/700。另一方面，Friedlander等（1993）在以色列的一个大型筛查程序中没有发现这种突变的实例。他们指出，该突变在芬兰也未发现（Hamalainen等，1990），据说在日本不存在。特比雅格·汉森和汉弗莱斯（1992）一项综述表明，突变携带者中早发冠状动脉疾病的风险增加到与家族性高胆固醇血症患者相同的水平；在50岁时，约40％的男性和20％的女性杂合突变者发展为冠心病。

Marz等（1992年）在一个54岁的男子中仅发现了中度高胆固醇血症，该男子因arg3500-gln突变而纯合，并且在正常饮食中未使用降脂药。没有动脉粥样硬化的证据，也没有心血管疾病的病史。含apoE的脂蛋白水平正常。Marz等（1992）提出，在这种疾病中，含apoE的颗粒的完整代谢会降低LDL的产生，这解释了由于apoE水平升高的受体缺陷引起的家族性高胆固醇血症的区别。Marz等（1993）研究了可能减轻家族性有缺陷的apoB100（FDB）后果的补偿机制。他们表明，由于这些颗粒中存在载脂蛋白E，因此浮力低密度脂蛋白的受体相互作用是正常的。此外，他们提供的证据表明，当载脂蛋白B位于LDL密度范围的下限和上限时，arg3500到gln的取代会深刻改变apoB受体结合域的构象。他们得出结论，这些机制将FDB与FH区别开来，并解释了纯合FDB中的轻度高胆固醇血症。在43位临床和生化定义的III型高脂蛋白血症患者中（107741），Feussner 和Schuster（1992）未发现arg3500-gln突变的情况。

在研究2名无关的法国患者时，他们的高胆固醇血症加重的LDLR基因突变（606945）是杂合的（1996）发现每个人在APOB基因中携带相同的arg3500-gln突变，即是双重杂合子。其中一名患者是一名10岁男孩，因心脏骤停时被发现患有高胆固醇血症而被转介。尽管他表现出跟腱和掌指骨腱的双侧黄瘤，但他没有平面黄瘤病。超声分析显示动脉杂音和动脉壁不规则可证明周围动脉疾病。冠状动脉狭窄需要进行外科血管成形术。第二例患者是一名39岁的男性，患有心肌梗塞和腿部急性缺血。两家人都来自许多法国加拿大人的起源地Perche地区。LDLR突变trp66-gly（606945.0003）和glu207-to-lys（606945.0007）之前已在加拿大法语中描述。Rubinsztein等（1993）描述了具有6个FH / FDB双重杂合子的Afrikaner家族，其携带另一个LDLR突变，即asp206-glu（606945.0006）（Benlian等人（1996），在他们的文章标题中，正确地将这些患者称为双重杂合子；在论文本身中，他们错误地将其称为FH / FDB复合杂合子。后一个术语用于等位基因的杂合性。在相同的位置。）

对于R3500Q突变纯合的患者，Schaefer等人（2002年）发表了一篇文章（1997）发现低密度脂蛋白胆固醇和apoB浓度约为正常水平的两倍，而apoE血浆水平较低。他们使用稳定同位素标记技术获得的数据显示，FDB中含apoB100的脂蛋白的体内代谢不同于LDL受体有缺陷的家族性高胆固醇血症。尽管LDL apoB100的停留时间似乎增加了大约相同的程度，但LH apoB100的合成速率在FH中增加而在FDB中降低。FDB中LDL apoB100产量的下降可能源于LDL受体对含apoE的LDL前体的去除增强，这可能是由于LDL衍生的胆固醇进入肝细胞的通量减少而上调的。

几乎所有具有家族缺陷性apoB100的个体都是欧洲血统，并且在几乎所有情况下，该突变都位于apoB基因座上具有罕见单倍型的染色体上，这表明所有先证者均来自发生原始突变的共同祖先。突变的分布与6,000至7,000年前的欧洲起源一致。Myant等（1997）估计了34个FDB（R3500Q）先证者中APOB基因与2号染色体上的标记之间的重组量，其中该突变是通常的194单倍型。发现APOB基因与标记D2S220之间存在显着的连锁不平衡。他们确定了3个包含APOB基因和D2S220的YAC。包含两个基因座的3个YAC共有的最短限制片段长度为240 kb。没有鉴定到具有两个基因座的较短片段。假设1000 kb对应于1 cM，Myant等人（1997）推测D2S220与APOB基因之间的重组距离约为0.24 cM。将这个值与先证者的两个基因座之间观察到的连锁不平衡相结合，他们估计祖先的突变发生在大约270代之前。他们假定原始突变发生在活的FDB（R3500Q）先证者的共同祖先中，他们居住在欧洲大约6750年前。

Tybjaerg-Hansen等（1998）发现丹麦APOB基因中的R3500Q突变大约每千人中就有1人，会引起严重的高胆固醇血症并增加缺血性心脏病的风险。arg3531-to-cys（107730.0017）突变的杂合子携带者以大约相同的频率出现在人群中，并且还与家族性载脂蛋白B100缺陷相关，与血浆胆固醇水平高于正常水平或升高无关。缺血性心脏病的风险。

圣乔尔等（2000年）通过研究33个特征明确的法国家庭（至少诊断了3代以上），估算了常染色体显性IIa型高胆固醇血症中LDLR基因缺陷，APOB基因缺陷和其他基因缺陷的各自贡献。使用候选基因方法，他们发现LDLR基因的缺陷是约50％家庭的疾病。APOB基因缺陷的估计贡献仅为15％。仅2个携带R3500Q突变的先证者的存在加强了对APOB基因缺陷参与程度的低估。令人惊讶的是，估计有35％的家庭与LDLR或APOB都不相关。结果表明，IIa型高胆固醇血症的遗传异质性被低估了，并且至少涉及三大类缺陷。作者无法估计FH3基因的贡献（603776）。

Boren等（2001年）得出结论，LDL的正常受体结合涉及apoB100羧基尾部的精氨酸3500和色氨酸4369之间的相互作用。从转基因小鼠分离的Trp4369至tyr（W4369Y）LDL和arg3500至gln（R3500Q）LDL具有相同的缺陷性LDL结合，并且对具有表位侧翼残基3500的单克隆抗体具有更高的亲和力（2001年）得出的结论是，精氨酸3500与色氨酸4369相互作用，并促进LDL正常受体结合所需的apoB100构象。他们开发了一个模型，解释了apoB100的羧基末端如何与包裹LDL颗粒的apoB100的主链相互作用。该模型解释了apoB100中所有已知的配体缺陷突变（包括新发现的R3480W突变）如何导致受体结合缺陷。

Horvath等（2001）研究了保加利亚的130名无关的高胆固醇血症患者。这些人中有四个是这种突变的携带者。Horvath等（2001年）得出的结论是，这种突变占保加利亚高胆固醇血症病例的0.99％至8.17％（95％CI），因此代表了保加利亚与此病相关的最常见的单一突变。

Bednarska-Makaruk等（2001年）在波兰的2.5％（13/525）无关的高胆固醇血症患者中发现arg3500-gln突变。所有患者均属于IIA型高脂蛋白血症组。在65例具有家族性高胆固醇血症临床特征的患者中，arg3500-gln突变的频率为10.8％（7/65）。波兰这种突变的携带者与西欧其他人群的APOB基因座相同的单倍型表明了其共同起源。

.0010 HYPOβLALIPOPROTEINEMIA，家族
APOB，EX21DEL
与hypoβlipoproteinemia和缺失血浆载脂蛋白B（阿拉伯患者615558），Huang等人（1989）证明了整个外显子21的缺失（编码氨基酸1014至1084的211个碱基对）。

.0011信号肽中的APOB多态性
APOB，INS和DEL
Visvikis等（1990）描述了信号肽中的插入/缺失多态性。一个等位基因编码一个长27个氨基酸的肽，其频率为0.655；第二个等位基因编码长24个氨基酸的肽，频率为0.345。

.0012 HYPOβLALIPOPROTEINEMIA，家族
APOB，LEU3041TER
在一个男人和hypoβlipoproteinemia（他的孩子6 615558），韦尔蒂等（1991）发现血浆脂蛋白除正常物种apoB100和apoB48外，还包含独特的载脂蛋白B物种apoB67。进一步的研究表明，载脂蛋白B67是一种截短的菌种，大约含有载脂蛋白B100的氨基端3,000至3,100个氨基酸。突变体APOB等位基因的杂合性得到了鉴定，该等位基因在外显子26中含有单个核苷酸缺失（cDNA核苷酸9327）。密码子3041从ATA（亮氨酸）到TAG（终止）的变化导致氨基酸3040后被截断。平均总胆固醇和LDL胆固醇水平分别为120和42 mg / dl。亲属的所有受影响成员均具有高HDL胆固醇水平。

.0013低血脂蛋白血症，非硬化性
APOB，GLN2252TER
Malloy等（1981）中描述的患者（AF）与代谢病症，它们称为normotriglyceridemic无β脂蛋白血症（615558）。Takashima等报道了类似的情况（1985），Herbert等（1985）和Harano等（1989）。该疾病的特征是血浆中不存在LDL和apoB100，而富含apoB48的富含甘油三酸酯的脂蛋白分泌正常。随后的AF研究表明，患者血浆可能是apoB100的截短形式，比正常apoB48链稍长。哈德曼等（1991）证明该患者在apoB cDNA的核苷酸6963处是纯C到T取代的纯合子。这种取代导致2252位的CAG（谷氨酰胺）变为TAG（终止）。因此，这是纯合子低β脂蛋白血症的罕见例子。由于包含apoB50的LDL颗粒缺少LDL受体的推定配体结构域，因此LDL的极低水平可能是由于异常VLDL颗粒在转化为LDL之前得以快速去除。如Hardman等人所述（1991），已经描述了导致截短形式的apoB的大量突变，最小的变体是apoB31，而最长的变体是apoB90。使用APOB基因的3个遗传标记进行家庭报告高岛等（1985），Naganawa等（1992）发现，先证者和她的患病兄弟显示出完全不同的APOB等位基因，表明该家族的缺陷不在APOB基因中。

荷马等（2005年）提出，术语“甘油三酸酯含量过低的脂蛋白血症”优于“甘油三酸酯含量低的脂蛋白血症”，因为脂蛋白过剩症（ABL；200100）是指由MTP基因突变引起的疾病（157147）。

.0014与APOB32相关联的低血脂蛋白血症
APOB，GLN1450TER
在具有杂合hypoβlipoproteinemia（一个人615558），McCormick等人（1992）确定了一个无意义的突变，即gln1450-to-ter（Q1450X），该突变阻止了全长翻译。预计新的载脂蛋白B apoB32包含apoB100的1,449个N末端氨基酸。它与低密度脂蛋白（LDL胆固醇）水平显着降低有关。在截短的载脂蛋白物种中，独特的是，载脂蛋白32在高密度脂蛋白和贫脂蛋白的馏分中被发现，表明它主要组装成异常致密的脂蛋白颗粒。

.0015 HYPOβLALIPOPROTEINEMIA，家族
APOB，ARG2495TER
在家族性hypoβlipoproteinemia（患者615558），木德等人（1992）确定了APOB基因的核苷酸7692的C到T转变，其将CGA精氨酸密码子改变为终止密码子，导致apoB100过早终止。截短的蛋白预计具有2,494个氨基酸长，具有预期的apoB55大小。与其他亲属一样，该患者的总胆固醇和LDL-胆固醇水平较低，处于常染色体显性遗传模式。除此之外，他的母亲和他的两个同胞都有非典型性色素性视网膜炎。由于受RP影响的兄弟没有APOB突变，Talmud等人（1992）结论是，眼部疾病与低脂蛋白血症无关。然而，他们推测，含apoB的脂蛋白的减少可能会改变向视网膜供应的脂肪酸的平衡，从而影响该家族色素性视网膜炎的演变。色素性视网膜炎发病较晚。

.0016 HYPOβLALIPOPROTEINEMIA，家族
APOB，1-BP DEL，NT11840
在HJB和2个SIBS无症状家族hypoβlipoproteinemia（615558）报道Steinberg等（1979），Linton等（1992）证明，产生极低水平apoB100的等位基因之一在外显子26（apoB cDNA的核苷酸11840）中缺失了一个胞嘧啶。预计该移码突变会产生野生型中未发现的20个氨基酸序列（KKQIMLKQSWIPHAAQPYSS），然后是一个提前终止密码子。实际上，他们发现了一种针对含有这种20个氨基酸序列的合成肽的抗血清（移码肽3877-3896），该肽特异性地与apoB86结合而不与apoB100结合。因此，复合杂合子具有2个突变apoB等位基因，其中一个主要负责apoB37（107730.0001）和负责apoB86的另一个，两者都在外显子26中包含移码突变（1992）进一步证明apoB86等位基因中的1-bp缺失产生了8个连续的腺嘌呤。预计在8个连续的腺嘌呤中添加单个腺嘌呤可以纠正改变的阅读框，从而导致全长蛋白质的产生。他们提供的证据表明，用含有1-bp缺失的apoB构建体转化的大鼠肝癌细胞中，很大比例（约11％）的apoB cDNA克隆确实具有9个连续的腺嘌呤。似乎在转录过程中添加额外的腺嘌呤可以恢复正确的阅读框架，并说明apoB86等位基因形成了一些apoB100。认为其他实验排除了另一种解释，即缺失上游第26外显子内隐蔽剪接位点的激活。

.0017胆脂过多症，家族，2
APOB，ARG3531CYS
Pullinger等人怀疑APOB基因中除了arg3500-to-gln突变以外的其他突变（107730.0009）可能导致家族性高胆固醇血症（FHCL2；144010）（1995）使用单链构象多态性分析来筛查来自脂质诊所患者的基因组DNA，并寻找apoB100的假定LDL受体结合域中的突变。他们在一名46岁的凯尔特人和美国原住民血统中患有原发性高胆固醇血症和明显的外周血管疾病的妇女中发现了一个新的arg3531-to-cys突变，该突变是由核苷酸10800处的C-T过渡引起的。在筛选了1,560名个体后，发现一位意大利血统的无关的59岁男子具有相同的突变。他患有冠心病，甘油三酸酯胆固醇为310 mg / dl，LDL胆固醇为212 mg / dl。在这2名患者的家庭中总共发现了8名具有相同缺陷的个体。对于8位受影响的个体，按年龄和性别调整的TC和LDL-C分别为240和169，8个未受影响的家庭成员分别为185和124。在双标记的成纤维细胞结合测定中，来自具有突变的8名受试者的LDL对LDL受体的亲和力为对照LDL的亲和力的63％。来自8个未受影响家庭成员的LDL亲和力为91％。通过比较，来自6名患者的arg3500-to-gln突变杂合的LDL具有36％的亲和力。使用10个APOB基因标记推导的单倍型显示arg3531-to-cys等位基因在2个亲缘族中不同，并表明突变是孤立发生的。这是家族性配体缺陷的载脂蛋白B的第二个报道原因。来自具有突变的8名受试者的LDL对LDL受体的亲和力为对照LDL的亲和力的63％。来自8个未受影响家庭成员的LDL亲和力为91％。作为比较，来自6名患者的arg3500-to-gln突变杂合的LDL具有36％的亲和力。使用10个APOB基因标记推导的单倍型显示arg3531-to-cys等位基因在2个亲缘族中不同，并表明突变是孤立发生的。这是家族性配体缺陷的载脂蛋白B的第二个报道原因。来自具有突变的8名受试者的LDL对LDL受体的亲和力为对照LDL的亲和力的63％。来自8个未受影响家庭成员的LDL亲和力为91％。作为比较，来自6名患者的arg3500-to-gln突变杂合的LDL具有36％的亲和力。使用10个APOB基因标记推导的单倍型显示arg3531-to-cys等位基因在2个亲缘族中不同，并表明突变是孤立发生的。这是家族性配体缺陷的载脂蛋白B的第二个报道原因。使用10个APOB基因标记推导的单倍型显示arg3531-to-cys等位基因在2个亲缘族中不同，并表明突变是孤立发生的。这是第二个报告的家族配体缺陷apoB的原因。使用10个APOB基因标记推导的单倍型显示arg3531-to-cys等位基因在2个亲缘族中不同，并表明突变是孤立发生的。这是第二个报告的家族配体缺陷apoB的原因。

.0018 HYPOβLALIPOPROTEINEMIA，家族
APOB，IVS7AS，AG，-2
Hegele和Miskie（2002）描述的棘红细胞增多症的31岁女子与纯合子家族hypoβlipoproteinemia（615558由于载脂蛋白B基因剪接突变，IVS7-2A-G）。脂溶性维生素的治疗与该病通常进展的神经系统并发症的发作有关。但是，棘皮症持续存在。低血脂蛋白血症的诊断是在11岁时根据棘皮细胞增多症和不含载脂蛋白B的脂蛋白的情况进行的。近亲是杂合子。

.0019 HYPOβLALIPOPROTEINEMIA，家族
APOB，1-BP DEL，4432T
在一个家庭中分离式家族hypoβlipoproteinemia（615558），粤等（2002）描述了APOB基因的外显子26的1-bp缺失4432delT，产生移码和过早的终止密码子，并导致apoB-30.9被截短。尽管这种截短仅比在血浆中容易检测到的有据可查的apoB31（107730.0008）短10个氨基酸，但apoB-30.9却检测不到。在血浆中无法检测到大多数短于apoB-30的截短。

.0020低血糖脂蛋白血症，非硬化性
APOB，4-BP DEL，NT36491
与normotriglyceridemic hypoβlipoproteinemia（患者615558），肥胖，和精神发育迟缓，荷马等（2005年）确定了APOB基因中2个突变的化合物杂合性。一个是在外显子26的36491核苷酸处开始的4 bp缺失，预计会导致移码和5个新氨基酸的掺入，然后在3053位遇到过早的终止密码子。这种翻译的蛋白质将占全长apoB的66％，这将使其在肝脏中表达并产生微量的VLDL和LDL。因此，患者没有ive壮或脂肪变性的失败。第二个突变是外显子23中的29142T-A转化，导致tyr1173-to-ter（Y1173X; 107730.0021）替代。预测翻译的Y1173X蛋白占apoB100的25.8％，并且在含apoB的脂蛋白中不表达。荷马等（2005）提出，患者的共济失调，视力障碍和可能的神经病变的临床特征是由于无法从肝脏转运维生素E的活性立体异构体所致。这些临床特征与孤立的维生素E缺乏症（VED; 277460）相似。荷马等（2005年）指出，该患者的临床特征与Malloy等报道的患者相似（1981）（参见107730.0013）。

.0021低血糖脂蛋白血症，非硬化性
泰柏，TYR1173TER
对于在APOB基因的tyr1173到之三（Y1173X）突变是在复合杂合状态中发现与normotriglyceridemic hypoβlipoproteinemia（患者的讨论615558通过）荷马等（2005），参见107730.0020。

.0022 HYPOβLALIPOPROTEINEMIA，家族
APOB，2-BP惯性导航系统，825GG
在一个27岁的女子从一个近亲加拿大法语的家庭，谁被确诊为家族性hypoβlipoproteinemia;（FHBL 615558在生活中，第一月）甘洛夫等人（2011年）在APOB基因的第9外显子中发现了一个2 bp的插入（825insGG），导致移码预计会导致截短的蛋白质，大约是正常APOB长度的7％。先证者和2个年龄分别为12岁和4岁的弟弟的apoB水平检测不到，所有脂蛋白组分中的胆固醇含量极低，亲脂性维生素含量低，并且棘皮病。所有3种动物均存在维生素E缺乏症。专性杂合子父母的血浆含apoB的脂蛋白水平约为正常水平的50％，表明遗传的共性模式。父母拒绝为自己和年幼的孩子进行基因测试。