肾病综合征，21 型; NPHS21

21 型肾病综合征（NPHS21） 是一种常染色体隐性遗传性肾病，其特征是在出生后第一年出现肾功能障碍。 实验室研究显示蛋白尿和肾活检显示弥漫性系膜硬化。 该疾病进展迅速，最终导致终末期肾病。 据报道，一些患者具有不同的肾外表现，例如小头畸形或智力发育受损，但尚不清楚这些特征是否始终是表型的一部分（Rao 等人的总结，2017）（Rao 等人（2017） 将这种疾病命名为 NPHS25。）

有关肾病综合征遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参见 NPHS1（256300）。

▼ 临床特征

拉奥等人（2017） 报告了 3 名无血缘关系的儿童患有早发进行性严重肾病综合征。 只有 2 名患者的临床详细信息可用。 两人在出生第一年就出现了类固醇抵抗性肾病综合征，并分别在 3 岁时和 22 个月时进展为终末期肾功能衰竭。 肾脏组织学显示弥漫性系膜硬化。 一名患者接受了肾移植，另一名患者则接受药物治疗。 两名患者均有肾外表现：一名患有视网膜营养不良，另一名患有耳聋、白内障、小头畸形、身材矮小和智力发育障碍。 一名患者的一位已故的同胞也受到同样的影响。

▼ 遗传

Rao 等人报道的 NPHS21 在家庭中的遗传模式（2017） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Rao 等人在 3 名无关的 NPHS21 患者中（2017） 鉴定了 AVIL 基因的纯合或复合杂合突变（613397.0001-613397.0004）。 第一个家庭是一个土耳其近亲家庭，通过纯合性作图和全外显子组测序的结合发现了突变，并与该家庭中的疾病进行了分离。 通过对大约 800 名患有类似疾病的个体进行下一代 AVIL 基因靶向测序，发现另外 2 名患者存在突变。 转染 3 个突变的人足细胞的体外功能表达研究表明，所有 AVIL 突变体都会损害肌节蛋白调节功能，不同程度地影响肌节蛋白捆绑和切断、与 PLCE1（608414） 和 ARP2/3（604221 和 604222）的正确相互作用以及足细胞迁移。 shRNA介导的AVIL敲低的足细胞并未表现出足细胞形态的显着变化，但肌节蛋白应激纤维的形成减少，PLCE1募集到ARP3丰富区域失败，下游二酰甘油（DAG）信号水平降低，足细胞迁移率受损。 这些缺陷可以通过野生型 AVIL 来修复，但不能通过突变的表达来修复。 总体而言，这些研究描绘了足细胞迁移调节涉及 EGF（131530） 信号传导、AVIL 招募 PLCE1、PLCE1 生成 DAG、AVIL 肌节蛋白捆绑以及 ARP2/3 复合物组装形成足细胞板状伪足的途径。 CRISPR 介导的斑马鱼 avil 敲低不会导致幼虫水肿，但作者指出，基于吗啉代的敲低研究可能更准确。