伴有面容畸形、言语障碍和肌张力减退的神经发育障碍; NEDDISH

伴有面容畸形、言语障碍和肌张力低下的神经发育障碍（NEDDISH） 是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是整体发育迟缓、轻度至重度智力发育受损、言语和语言习得较差。 一些患者可能在生命的最初几年中出现疾病，但早期发育正常。 更多不同的神经系统异常包括肌张力低下、癫痫发作、呼吸暂停、自主神经或周围神经病变的轻度体征以及自闭症。 除了面部特征畸形和偶尔发现脊柱侧凸或睾丸未降外，其他器官系统不受影响（Schneeberger 等人的总结，2020）。

▼ 临床特征

阿纳齐等人（2017） 报道了一名 6 岁女孩（17DG0770），通过 IVF 受孕，患有 NEDDISH。 她的早期发育正常，直到大约 15 个月大时，与她未受影响的异卵双胞胎兄弟相比，她表现出语言迟缓、目光接触不良和社交互动受损。 她被诊断患有自闭症谱系障碍，并继续表现出言语迟缓、睡眠障碍和行为异常。 她的双胞胎兄弟也有轻微延迟，但没有进一步研究。

胡等人（2019） 报道了 2 名成年姐妹，她们的父母都是无关的伊朗人（M135 家庭），患有 NEDDISH。 早期发育正常，两人在 12 个月大时就学会了走路和说话。 在 22 岁和 30 岁时，他们表现出智力发育受损（智商分别为 50 和 60），能够构建 2 个单词的短语、数钱和遵循简单的命令。 两人都没有癫痫发作、痉挛或行为异常。 两人都有大头畸形（+4 SD）和长脸或方形下颌。

施内伯格等人（2020） 报告了来自 6 个家庭（家庭 12-17）的 9 名 NEDDISH 患者（患者 15-23）。 这些患者的年龄从 1 个月到 19 岁不等，尽管严重程度差异很大，但都存在整体发育迟缓。 两名同胞（家庭 14）在 13 岁和 19 岁时有轻度智力障碍，而其余患者则有中度至重度障碍。 一些人有行为异常，例如多动症或自闭症特征。 大多数患者有轻度行走迟缓，有时伴有肌张力障碍步态，除 1 例外，所有患者均存在言语障碍，其中 2 名患者无法言语。 5 例患者出现癫痫发作，其中 2 例为失神发作，2 例为全身性癫痫发作； 第五名患者仅癫痫发作 1 次。 其他常见特征包括肌张力减退和非特异性畸形特征，如长头畸形、斜头畸形、前额高或宽、鼻梁宽、脸颊丰满、耳朵位置低、嘴小、上腭高和牙齿拥挤。 尽管 2 名患者出现髓鞘形成延迟，但脑成像基本正常。 受影响的男性阴茎较小，睾丸未降。 不太常见的特征包括脊柱后凸/脊柱侧凸、新生儿期呼吸暂停发作以及疼痛感减弱（提示神经病变）。 没有人出现内分泌异常。

▼ 遗传

Schneeberger 等人报道的 NEDDISH 在家庭中的遗传模式（2020） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Anazi 等人在一名患有 NEDDISH 的 6 岁女孩（17DG0770） 中（2017） 鉴定了 MADD 基因中的复合杂合突变（R198H, 603584.0001 和 R327X, 603584.0002）。 这些突变是通过对 68 个智力障碍家庭进行外显子组测序发现的，并通过桑格测序得到证实。 没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计无义突变会破坏 DENN 结构域，包括 GTP 酶结合位点。

2 名成年姐妹，由无关的伊朗父母（家庭 M135）所生，与 NEDDISH、Hu 等人一起（2019） 鉴定了 MADD 基因中的复合杂合突变（603584.0003 和 603584.0004）。 这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。 该家庭是 404 个近亲家庭的一部分，其中大多数是伊朗人，其中有 2 个或更多后代智力发育受损。 没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

Schneeberger 等人对来自 6 个家庭（家庭 12-17）的 9 名 NEDDISH 患者（患者 15-23）进行了研究（2020） 鉴定了 MADD 基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如 603584.0004 和 603584.0009）。 这些家庭具有不同的种族血统，包括波斯人和高加索人，患者是通过国际合作确定的。 这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。 大多数在 gnomAD 数据库中不存在，但有 1 个出现频率较低。 鉴定出错义、无义和移码突变。 来自 1 名患者（患者 18）的成纤维细胞的体外功能表达研究显示，与对照相比，多个 MADD 功能受到破坏（参见 603584.0009），这与功能丧失或亚效效应一致。