芳香酶缺乏症

芳香酶（EC 1.14.14.1），也称为雌激素合成酶，是细胞色素P450超家族的成员。该酶催化雄激素向雌激素的转化，这是雌激素生物合成中的限速步骤（Harada et al。，1992）。

细胞遗传学位置：15q21.2
基因座标（GRCh38）：15：51,208,056-51,338,595

▼ 克隆和表达
------
在回顾P450基因表达的调节时，Whitlock（1986）讨论了P450-芳香化酶，它是由卵泡刺激素（FSH;见136530）通过形成环AMP 诱导的。推测增加的活性反映了P450-芳香化酶基因的转录增加。芳香酶存在于许多组织中，包括皮肤，肌肉，脂肪和神经，在这些组织中，芳香酶可能会导致细胞代谢中的性别特异性差异。

Chen等（1986）和Evans等（1986）克隆并测序了对应于芳香酶基因的部分人胎盘cDNA。Evans等（1986）发现放射性标记的芳香化酶cDNA与胎盘和脂肪基质细胞RNA组分中的几种大小的mRNA杂交。

Harada（1988）从胎盘cDNA文库中分离出一个完整的cDNA克隆，该克隆编码人芳香酶。对推导的503个氨基酸序列的研究以及与其他形式的细胞色素P450的比较表明，该酶是细胞色素P450超家族的独特成员。

Corbin等（1988）也克隆了P450-芳香化酶的全长人cDNA，其编码与细胞色素P450基因超家族的其他成员具有惊人相似性的推断的503个氨基酸的蛋白质。Corbin等（1988）在COS-1猴肾肿瘤细胞中表达cDNA，发现表达的蛋白质大小类似于人胎盘芳香化酶（通过免疫印迹分析检测），并催化了所有3种主要生理底物的芳香化：雄烯二酮，睾丸激素，和16-α-羟基雄烯二酮。活性被已知的芳香酶抑制剂抑制。

▼ 基因结构
------
户田等（1990）发现CYP19基因横跨至少70 kb基因组DNA并且包含10个外显子。翻译起始位点和终止位点分别位于外显子2和外显子10中。

通过对通过公共数据库的同源搜索确定的重叠BAC克隆进行分析，Sebastian和Bulun（2001）确定了CYP19基因的组织。他们的分析表明，整个基因跨越了超过123 kb的DNA。只有30kb的3引物区域编码芳香酶，而较大的93kb的5引物侧翼区域是基因的调控单位。最近端的启动子，即卵巢特异性启动子II和2个其他近端的启动子，I.3（在脂肪组织和乳腺癌中表达）和I.6（在骨中表达）位于翻译起始位点1 kb之内。

塞巴斯蒂安等（2002）陈述CYP19基因包含9个选择未翻译的第一个外显子，每个有一个单独的启动子。他们确定了第十个替代性第一个外显子I.7。外显子I.7不包含TATA或CAAT框，但具有2个共有的GATA（请参阅GATA1; 305371）基序和其他顺式作用基序。

▼ 测绘
------
Sparkes等（1987）使用了Chen等人鉴定的CYP19 cDNA（1986）在人/小鼠体细胞杂种的研究中，将该基因分配给人15号染色体（1988）将ARO基因定位于15q21.1。

使用人类基因组计划的数据并筛选BAC质粒文库，Shozu等（2003年）按照从端粒到着丝粒的顺序，将CGNL1基因（607856），原肌球调节蛋白-3基因（TMOD3; 605112）和芳香化酶基因按15q21.1-q21.3的顺序进行映射。他们发现，芳香酶基因通常以与TMOD3和CGNL1相反的方向转录。

▼ 基因功能
------
芳香酶位于卵巢和胎盘，参与生殖功能的调节。该酶还广泛分布于性腺外组织，例如肌肉，肝脏，毛囊，脂肪组织和大脑。该发现表明，由该酶产生的雌激素不仅具有作为性类固醇激素的生理功能，而且还具有生长或分化的生理功能（Harada等，1992）。

周等（1991）使用定点诱变和稳定的表达系统研究了人芳香酶中的结构-功能关系，该系统涉及在中国仓鼠卵巢（CHO）细胞中含有人胎盘芳香酶cDNA的质粒。phe406-arg突变体完全没有活性。突变体tyr361至phe和tyr361至leu的酶动力学只有很小的变化，得出结论tyr361不直接参与底物结合。phe的突变体pro308具有改变的催化特性，表明pro308位于酶的活性位点。

Biosynthesis of estrogens from C19 steroids is catalyzed by aromatase and its tissue-specific expression is determined at least in part by alternative use of tissue-specific promoters, which give rise to transcripts with unique 5-prime noncoding termini. The distal promoter（I.1） is responsible for expression uniquely in the placenta, while the proximal promoter（II）, which regulates expression via a cAMP-dependent signaling pathway, is responsible for expression in the gonads. Transcripts in breast adipose tissue contain 5-prime termini corresponding to expression derived from use of promoters I.4 predominantly as well as II and I.3. Promoter I.4 contains a glucocorticoid response element and an interferon-γ activation site element, and is responsible for expression in the presence of glucocorticoids and members of the class I cytokine family. Agarwal等（1997）确定了这些转录本在女性腹部，臀部和大腿脂肪组织中的分布，以表征调节这些部位芳香化酶表达的因子。他们使用竞争性RT-PCR扩增了所表达的CYP19基因每个转录子的独特5-末端，并扩增了编码区以评估脂肪组织中的总转录子水平。他们发现，从女性获得的脂肪组织中，外显子I.4特异性转录本占主导地位，而与个体的组织部位或年龄无关。他们还发现，转录水平与年龄的增长成正比，在臀部最高，其次是大腿，在腹部脂肪组织中最低。因此，似乎在正常人的脂肪组织中，

男性和女性（机器人和妇科动物）中脂肪分布的不同性别特定模式提示性类固醇的作用。已经提出雌激素可以促进前脂肪细胞的增殖和/或分化。CYP19酶负责雄激素前体类固醇向雌激素的转化，因此可能在调节脂肪组织质量及其分布中起作用。McTernan等（2002年）研究了糖皮质激素对脂肪组织中芳香化酶表达的调节，特别是定义了位点和性别上的差异。腹部皮下和网膜脂肪组织取自进行选择性手术的男性和女性患者。绝经后雌性大鼠网膜脂肪细胞中皮质醇诱导的芳香化酶活性高于绝经前雌性动物（P小于0.001）。胰岛素对芳香化酶的表达没有孤立的影响，但是前脂肪细胞与皮质醇和胰岛素的共孵育消除了性别和部位特异性差异。作者得出的结论是，在女性而非男性中，皮质醇可增加皮下部位的芳香化酶活性，这可能有助于女性皮下肥胖的发生。他们建议观察到的地点，性别，

根据其他CYP基因的标准，CYP19非常大（超过50 kb）。该基因的大尺寸可能与CYP19在不同启动子调控下在不同细胞类型中的转录有关。辛普森等（1997）总结了他们在几个不同的CYP19启动子上的发现，并进行了剪接，这导致在所有细胞中产生相同的酶。由于使用组织特异性启动子而导致的不同剪接，在芳香酶转录物中以组织特异性方式出现了许多未翻译的第一外显子。因此，在卵巢中的表达使用主要由cAMP调节的近端启动子。另一方面，在胎盘中的表达使用位于类视黄醇调节的转录起始上游至少40 kb处的远端启动子。其他启动子用于大脑和脂肪组织。在后一种情况下，I类细胞因子如IL6（147620）和IL11（147681）以及TNF-α（TNFA ; 191160）），是重要的监管因素。位于翻译起点上游的通用3-prime剪接点用于涉及使用这些各种启动子的所有剪接事件。因此，无论表达的组织部位如何，转录物的编码区以及蛋白质均相同。组织特异性方式的不同之处是转录本的5个主要底端。从系统发育和个体发育的观点，以及对于雌激素形成的生理学和病理生理学，这种表达方式都具有重要意义。

Wang等（2001年）提出的体内和体外分析结果表明，芳香化酶是Leydig细胞中DAX1（NR0B1; 300473）的生理指标，芳香化酶表达的增加可能部分解释了不育症和Leydig细胞的增生。 Dax1缺陷小鼠。

天鹰座等（2002）指出，CYP19的睾丸表达在几种物种的体细胞和生殖细胞中均已显示，而在人类中，睾丸表达仅限于体细胞。他们调查了CYP19是否存在于人类射精的精子中。他们使用RT-PCR和特异性引物，从分离自人精子的RNA中扩增了常规人CYP19的高度保守的螺旋，芳香族和血红素结合序列。使用针对人胎盘CYP19的兔多克隆抗血清，免疫印迹分析证明了芳香化酶蛋白表达，其主要定位在精子的尾巴和中段。天鹰座等（2002年）得出结论，人类精子是雌激素生物合成的潜在位点。

Sebastian等人使用RT-PCR和半定量RT-PCR（2002）发现包含外显子I.7的CYP19变异体，在另一个皮下脂肪组织样本中高表达，但在正常的乳房脂肪组织或任何其他检查的正常组织中却没有表达。含有外显子I.7的CPY19在乳腺癌组织和癌旁的乳房脂肪组织中高表达。

塞巴斯蒂安等（2002）确定替代外显子I.7的启动子区域内的2个共有GATA位点对人微血管内皮细胞中基础CYP19启动子活性至关重要。GATA2（137295）而不是GATA1结合GATA位点并以浓度依赖性方式激活报告基因的表达。

在人子宫内膜异位基质细胞中，CYP19 mRNA和启动子II的活性水平很高，并且可以通过cAMP依赖性途径被前列腺素E2强烈刺激，从而引起生理上重要的雌激素生物合成。杨等（2002年）评估了C / EBP同工型在子宫内膜异位与异位子宫内膜间质细胞中P450-芳香化酶表达调控中的可能作用。他们破坏了几个潜在的序列，发现-211 / -197-bp cAMP反应元件（CRE）和-317 / -304-bp C / EBP结合位点的突变消除了基线和cAMP诱导的启动子II活性。作者得出的结论是，启动子II中的-317 / -304和-211 / -197-bp元素对于子宫内膜异位症中cAMP依赖性的强诱导作用至关重要。C / EBP-α上调，而C / EBP-β和C / EBP-δ通过在体外条件下主要结合-211 / -197-bp CRE来抑制P450-芳香酶启动子活性。

Shozu等（2002）指出CYP19基因在几个性腺外部位表达并以组织特异性方式调节，这是通过交替使用CYP19基因的7个不同的启动子和相应的外显子1来实现的。为了阐明芳香化酶P450在平滑肌瘤中过表达的机制，他们试图确定用于在平滑肌瘤中表达芳香化酶P450的启动子。通过5-prime-RACE分析，Shozu等人（2002年）揭示了测试的6个平滑肌瘤结节中，有4个单独包含芳香酶P450的I.4特异性转录物，1个单独包含了PII特异性转录物，其余的结节同时包含I.4-和PII特异性转录物。启动子I.4序列的转录能力通过瞬时转染测定法得以证实，该瞬时转染法使用了平滑肌瘤释放的原代细胞和正常子宫肌层的已建立细胞（KW细胞）。含有启动子I.4序列（-340 / + 14或更长）的荧光素酶载体显示出响应地塞米松的荧光素酶活性的显着增加。启动子I.4序列中假定的糖皮质激素应答元件的缺失或突变消除了启动子活性。作者得出的结论是启动子I。

Imir等（2007）报道芳香酶的表达受胎盘（I.1和I.2a），脂肪（I.4，I.3和II），骨骼（I.6）和性腺中交替使用的启动子调控（II）。前列腺素E2 / cAMP依赖性途径协调调节近端启动子I.3 / II，而糖皮质激素和细胞因子调节远端启动子I.4。他们证明，体内平滑肌瘤组织中的芳香化酶表达主要受启动子I.3 / II区而不是I.4调控。

石川等（2008）证明，cAMP诱导的CEBP-β（189965）与CYP19启动子I.3 / II区域的多个基序的结合是调节原代培养的平滑肌细胞平滑肌细胞中芳香化酶表达的关键机制。作者得出结论，这种机制的定义可能进一步有助于设计对平滑肌瘤组织具有特异性的芳香化酶抑制剂。

Parakh等（2006）发现表达β-catenin（CTNNB1; 116806）缺乏导致其降解的N-末端90个氨基酸显着增强了FSH介导的CYP19A1和CYP11A1（118485）mRNA的诱导。SF1（601516）的CYP19A1反式激活需要与β-catenin和完整的β-catenin结合位点发生功能相互作用。β-catenin结合位点对于FSH和SF1对CYP19A1的协同作用也至关重要。β-catenin对CYP19A1的作用取决于激素诱导的cAMP级联反应。Parakh等（2006年）得出结论，β-catenin对FSH / cAMP调控的卵巢基因表达至关重要，并且β-catenin在雌激素的生物合成中具有作用。

▼ 生化特征
------
Diaz-Cruz等（2005）研究了非甾体类抗炎药以及COX1（176805）和COX2（600262）选择性抑制剂对人乳腺癌细胞中芳香化酶活性和表达的影响。这些实验的数据表明，用所有试剂处理后，芳香酶活性呈剂量依赖性降低。与所有试剂相比，芳香酶基因表达的实时PCR分析显示mRNA水平显着降低。这些结果与酶活性数据一致，表明COX抑制剂对芳香化酶的影响始于转录水平。外显子特异性实时PCR研究表明，启动子I.3，I.4和II参与了此过程。

晶体结构

Ghosh等（2009年）提出了人类胎盘芳香酶的晶体结构，唯一的天然哺乳动物全长P450以及激素结晶途径中首个被结晶的P450。与许多新陈代谢的药物和异种生物的微粒体P450的活性位点不同，芳香化酶具有雄激素特异性的裂口，可以紧密地结合雄烯二酮分子。疏水残基和极性残基很好地补充了类固醇骨架。具有催化作用的重要残基的位置有助于阐明反应机理。疏水性氨基末端区域和催化裂隙的开口的相对并列显示了为什么膜锚固对于亲脂性底物进入活性位点是必需的。Ghosh等（2009年） 提示该酶雄激素特异性的分子基础和独特的催化机制可用于开发下一代芳香酶抑制剂。

▼ 分子遗传学
------
芳香酶缺乏症

Ito等人 在一名18岁的46，XX女性中患有芳香化酶缺乏症（613546）（1993）描述的化合物的杂合在CYP19A1基因（2个突变107910.0001 - 107910.0002）。他们指出，这是有报道的成年人芳香酶缺乏症的首例确诊病例。

原田等（1992年）证明在Shozu等人报道的案例中，芳香化酶缺乏症（1991）是由胎儿遗传缺陷导致的芳香化酶蛋白分子异常表达引起的。具体而言，发现CYP19A1基因具有87bp的插入片段，其编码符合读框的29个氨基酸，没有终止密码子（107910.0003）。通过在COS-7细胞中瞬时表达，发现患者的芳香酶cDNA含有具有微量活性的蛋白质。原田等（1992）提示由于父母在“第五级”是近亲的，胎盘芳香酶基因的缺陷（婴儿的基因型特征）可能是遗传的。他们表明，后代是纯合子，存在于两个亲本的杂合子状态（107910.0003）。

森岛等人在一个有芳香酶缺乏症的兄弟姐妹中（1995）确定了纯合性为芳香化酶基因的一个突变（107910.0004）。

芳香酶过量综合征

在3名因芳香化酶活性增加而导致的男性乳房发育患者中（139300），Shozu等人（2003年）在15q21.2-q21.3中鉴定出2个不同的杂合倒位，导致芳香酶基因中的一个隐秘启动子，分别包括部分TMOD3或CGNL1启动子，并导致雌激素过量。参见107910.0010和107910.0011。

乳腺癌易感性

Siegelmann-Danieli和Buetow（1999）对 348名患有乳腺癌的白人女性和114名白人女性进行了基因分型，以控制CYP19基因内含子4中已发表的四核苷酸重复多态性。确定了六个普通和两个罕见等位基因。171 bp等位基因在患者中代表过多；该等位基因纯合的14位个体中，有13位是患者。该等位基因的纯合子对照是一名46岁的女性。发现该171bp的等位基因与沉默多态性相关（在val80，G-to-A）。高危等位基因与癌症发展之间的关系尚待阐明。

Haiman等（2003）在多族裔队列研究（MEC）中采用了基于单体型的方法来搜索与乳腺癌相关的CYP19变体。作者观察到显着的单倍型效应，还发现了与乳腺癌风险增加相关的常见的远程单倍型。作者假设长距离CYP19单体型2b-3c的女性可能是易感性乳腺癌易感性等位基因的携带者。

Haiman 等人在5356例浸润性乳腺癌患者和7129例对照中，主要由欧洲血统的白人女性组成（2007年）发现，跨越CYP19A1基因编码区和近端5个主要区域的常见单倍型与绝经后妇女内源性雌激素水平提高10％至20％显着相关。rs749292和rs727479的SNP的每个AA单倍型的影响最为显着（p = 4.4 x 10（-15）），尽管这仅占雌激素水平变化的不到2％。没有观察到与这些SNP或其他常见单倍型的乳腺癌风险显着相关。Haiman等（2007年） 结论是，尽管CYP19A1的遗传变异在绝经后妇女中产生了可测量的雌激素水平差异，但这种变化的程度不足以可检测地导致乳腺癌。

高度

为了确定CYP19基因或Y染色体基因座是否与身高变化相关，Ellis等人（2001）使用从人群中随机抽取的413名成年男性和335名女性，使用CYP19和Y染色体上常见的双等位基因多态性进行了一项关联研究。发现CYP19与身高之间存在关联，但在男性中比在女性中更明显。还发现与Y染色体相关。此外，当根据CYP19和Y染色体多态性的单倍型对男性分组时，发现差异为4.2 cm。作者得出的结论是，在男性中，CYP19和Y染色体上的遗传变异与确定正常成年人的身高有关，并且这些基因座可能以加性方式相互作用。

骨密度

为了评估生物利用雌二醇和CYP19 TTTA（n）重复多态性在老年男性骨丢失中的作用，van Pottelbergh等（2003年）在214位年龄在70至86岁的健康社区男性队列中进行了一项纵向研究。可利用的雌激素与所有测量部位的前瞻性评估骨矿物质密度（BMD）变化始终相关。此外，CYP19 TTTA（n）重复多态性是远端前臂BMD变化的另一个孤立决定因素。此外，CYP19基因型与自我报告的临床骨折风险以及一级亲属的骨折史有关。作者得出的结论是，这项研究的结果提供了一个指示，表明芳香酶可能在老年男性的组织水平上对骨代谢产生直接的调节作用。

Gennari等（2004）研究了CYP19基因第4内含子中TTTA重复多态性作为BMD遗传决定因素的作用，该样本是通过直接邮寄募集并纵向追踪的老年男性样本。与低重复基因型（少于9个重复）的男性相比，高重复基因型（超过9个重复）的男性显示更高的腰椎BMD值，较低的骨转换指标，较高的雌二醇水平和较低的BMD变化率。在体重指数较高（大于25）的患者亚组中，与BMD的相关性不显着，这表明CYP19基因型对骨骼的作用可能被脂肪量的增加所掩盖。Gennari等（2004年） 得出的结论是，由于芳香酶CYP19基因多态性引起的雌激素水平差异可能使男性更易患年龄相关的骨质流失和骨折风险。

在252名64.5 +/- 9.2岁（平均+/- SD）的绝经后妇女的病例对照研究中，Somner等人（2004）研究了CYP17（609300）和CYP19基因的两种常见多态性-34T-C（Zmuda et al。，2001）与外显子3的val80的无声G到A转换之间的关联（Siegelmann-Danieli and Buetow，1999年），骨矿物质密度（BMD）和血清雄激素/雌二醇。骨质疏松症病例与对照组之间的血清雌二醇浓度无显着差异。CYP19基因型与血清雌二醇显着相关（P = 0.002）。与GG基因型女性相比，AA基因型女性的血清雌二醇浓度更高（P = 0.03）。在老年妇女中，具有CYP19 GA和GG基因型的妇女的骨质疏松症（P = 0.04）和骨折（P = 0.003）的患病率增加。Somner等（2004年）发现CYP17基因型与血清雄激素和雌二醇浓度之间无显着关联。但是，在病例（P = 0.04）和整个研究人群（P = 0.012）中，股骨颈BMD值与CYP17基因型之间存在显着相关性。具有CC基因型的受试者的BMD明显较低（平均值+/- SD：TT，0.7 +/- 0.16; CC，0.6 +/- 0.08 g / cm2; P = 0.006）。Somner等（2004年）得出结论，CYP17和CYP19都是绝经后妇女骨质疏松症的候选基因。

Riancho等人在一项135例因绝经后骨质疏松而导致的椎骨骨折的女性和312例对照的病例对照研究中（2007）研究了CYP19A1基因的4个SNP（rs1062033，rs767199，rs4775936和rs700518），并发现了常见的单体型，存在于大约一半的人群中，这与骨折风险增加相关（OR，1.8，p = 0.006 ）。在纯合子中，不利等位基因的脂肪样品中总芳香化酶表达比相反纯合子低4倍（p = 0.007）。

▼ 动物模型
------
Leshin等（1981年）表明，塞布赖特矮脚鸡的亨尼羽化性状也存在类似的病变。此外，他们得出结论，该性状是由影响芳香化酶活性的调控突变引起的（Leshin等，1981）。乔治等（1990年）表明，金坎皮恩鸡的亨尼羽毛特征与塞布赖特矮脚鸡相同。确实，这可能是同一个基因，而Campine的性状源自赛布赖特。在鸡肉中，性状表现为不完全的优势。平均而言，杂合子表达的腺外芳香化酶水平是纯合子的一半。

Fisher等（1998）通过定向破坏cyp19基因产生的小鼠缺乏功能性芳香酶。雄性和雌性基因敲除小鼠从F1父母那里以预期的孟德尔频率出生，并成长为成年。在9周龄时，雌性基因敲除小鼠表现出发育不足的外部生殖器和子宫。卵巢中有许多卵泡，卵泡中含有丰富的颗粒细胞，并在排卵前就阻止了胃窦的形成。没有黄体存在。另外，间质是增生性的，其结构似乎是闭锁卵泡。乳腺的发育接近青春期前的雌性。相同年龄的雄性小鼠的内部解剖结构基本正常，但是由于分泌物质的含量增加，雄性副性腺增大。睾丸看起来正常。雄性基因敲除小鼠能够繁殖并产生大约平均大小的垫料。血清雌二醇水平处于检测极限，而睾丸激素水平，促卵泡激素和促黄体激素水平升高（参见152780）。这些动物的表型与先前报道的雌激素受体敲除小鼠的表型明显不同，在后者中，雌激素受体-α（ESR1; 133430）被靶向破坏而删除。

罗伯逊等（1999年）他们研究了由于cyp19基因的定向破坏而缺乏芳香酶的小鼠的精子发生。缺乏芳香化酶的雄性小鼠最初是可育的，但发展为进行性不育，直到其使幼犬成年的能力受到严重损害。尽管促性腺激素或雄激素没有减少，但缺乏芳香化酶的小鼠在4.5个月至1年之间却破坏了精子的生成。精子发生主要在早期的生精阶段停止，其特征是凋亡增加和多核细胞的出现，圆形和细长的精子细胞显着减少，但支持细胞或早期生殖细胞没有变化。此外，Leydig细胞增生/肥大明显，可能是循环黄体生成激素增加的结果。

缺少功能性Cyp19基因的芳香酶敲除（ArKO）小鼠无法合成内源性雌激素。琼斯等（2000年）我们检查了雄性和雌性ArKO小鼠的脂肪沉积物，观察到这些动物比野生型同窝动物逐渐积聚了更多的腹内脂肪组织，这反映在性腺和肾下部位的脂肪细胞增加。肥胖的增加并不是由于食欲过强或静息能量消耗的减少，而是与自发的体力活动水平降低，葡萄糖氧化降低和瘦体重的减少有关。在ArKO动物的肝脏中观察到明显的脂滴积聚。这些发现证明了雌激素在维持男性和女性脂质稳态中的重要作用。同样，Heine等人（2000年）研究了雄性和雌性Esr1基因敲除小鼠，发现该受体的信号在雌性和雄性白色脂肪组织中至关重要。男性肥胖症涉及减少能量消耗而不是增加能量摄入的机制。

岳等（2005）产生了APP23小鼠（见104760），这是阿尔茨海默氏病的小鼠模型（AD；104300），由于芳香酶基因的杂合破坏，它们也是雌激素缺乏的。与具有正常芳香化酶活性的对照组APP23小鼠相比，雌激素缺乏的小鼠表现出脑雌激素减少，淀粉样斑块发作更早以及脑β-淀粉样蛋白沉积增加。这些小鼠的小胶质细胞培养物显示受损的β-淀粉样蛋白清除率。相比之下，去卵巢的APP23小鼠的脑雌激素水平正常，并显示出类似于对照组APP23小鼠的斑块病理。此外，岳等（2005年）研究发现，与10位女性对照组相比，来自10位女性AD患者的死后脑组织分别显示总雌激素水平和游离雌激素水平分别降低了60％和85％，以及芳香化酶mRNA水平降低。但是，两组之间的血清雌激素水平没有差异。岳等（2005）得出结论，减少脑雌激素的产生可能是发展AD神经病理学的危险因素。

▼ 等位基因变异体（13个示例）：
------

.0001芳香缺乏症
CYP19A1，ARG435CYS
伊藤等（1993年）描述了芳香酶缺乏症患者的CYP19基因2个突变的复合杂合性（613546）根据临床和生化证据怀疑。该患者是一名18岁的46，XX岁女性，患有性幼稚，原发性闭经，出生时外生殖器模棱两可和多囊卵巢。通过PCR从基因组DNA中扩增CYP19基因的编码外显子2至10，并直接测序。在外显子10中，bp 1303处的C到T过渡导致精氨酸435变为半胱氨酸（R435C）。RFLP分析的结果以及来自患者母亲的扩增外显子10 DNA的直接测序表明，母亲继承了R435C突变。另一个继承自父亲的突变是外显子10在1310 bp处的G到A过渡，导致半胱氨酸437变为酪氨酸（C437Y; 107910.0002）。瞬时表达实验表明，R435C突变蛋白具有野生型活性的约1.1％，而C437Y完全无活性。

.0002芳香缺乏症
CYP19A1，CYS437TYR
为了讨论CYP19A1基因的cys437-to-tyr（C437Y）突变，该方法在Ito等人的芳香化酶缺乏症患者中以复合杂合状态被发现（613546）（1993），参见107910.0001。

.0003芳香缺乏症
CYP19A1，IVS6DS，TC，+ 2
Shozu等（1991年）观察到妊娠期间初产妇的逐步病毒化，以及婴儿的女性假性两性腺炎，并表明这些情况是由于胎盘芳香酶活性不足引起的（613546）。原田等（1992）显示胎盘的芳香酶基因被转录成一个异常大的mRNA，插入了87bp，然后被翻译成异常大的蛋白质分子，带有29个额外的氨基酸，导致几乎没有活性的酶。原田等（1992年）表明，患者中内含子6的剪接供体序列（GT）已突变为GC，而父母亲同时显示了GT和GC，表明它们是杂合状态。

.0004芳香缺乏症
CYP19A1，ARG375CYS
森岛等（1995年）描述了一个28岁的XX先证者和她24岁的XY同胞中CYP19基因外显子IX的核苷酸1123处的C到T转换。先证者的母亲在两次妊娠后均表现出渐进性病毒化的迹象，这些妊娠使产后退化。婴儿期随访的XX先证者表现出芳香化酶缺乏症的主要特征（613546）。她出生时患有非肾上腺的女性假性雌激素，并接受了包括阴蒂切除术在内的外部生殖器的修复。在青春期，她出现了渐进性的男性化迹象，青春期衰竭，没有雌激素作用的迹象，性腺功能亢进性腺功能减退，盆腔超声检查发现多囊卵巢以及身材高大。血浆睾丸激素，雄烯二酮和17-羟孕酮的基础浓度升高，而血浆雌二醇则较低。激素替代疗法可导致乳房发育，月经，卵巢囊肿消退并抑制FSH和LH升高。她的成人身高为177.6厘米。她的哥哥高204厘米，具e骨骨骼比例。他的性生活完全成熟，患有大兰花症。骨骼年龄为14，按年代顺序为24岁。在腕部和其他部位发现明显的骨质疏松。这些同胞中的观察结果被认为与以下解释一致：森岛等（1995）：（1）雌激素对于男性和女性的正常骨骼成熟和比例（但不是线性增长），骨骼矿物质密度和质量的积聚和维持以及骨骼更新率的控制至关重要。 ;（2）雌激素在男性性激素，促性腺激素的反馈机制中也起着重要作用，即使面对高循环睾丸激素也是如此；（3）成年男性体内雌激素不足与高胰岛素血症和血脂异常有关；（4）胎盘芳香化酶在保护女性胎儿免受男性化和孕妇免受子宫化方面起着至关重要的作用。

Bilezikian等。Morishima等人（1998年）发现结合雌激素治疗3年后，患者的骨量得以恢复（1995）。

.0005芳香缺乏症
CYP19A1，1-BP DEL，C，密码子408
Mullis等（1997）报道了一位女性的芳香酶缺乏症（613546），她是CYP19基因2个点突变的复合杂合子。母体等位基因在密码子408（CCC）处有一个碱基对（C）缺失，导致移码，导致无义密码子111 bp（37个氨基酸）的3-prime缺失。父本等位基因在外显子和内含子3（IVS3 + 1G-A; 107910.0006）之间的5个主要剪接位点（从GT到AT保守）上具有G到A的转变。）。该突变忽略了5-prime剪接位点，导致通读到下游3 bp的终止密码子。怀疑由于母亲的产前显着病毒感染，导致芳香化酶缺乏症，并且在出生后不久就确诊。与高水平的雄激素相反，发现血清雌激素的水平极低。对该儿童进行的超声检查表明，卵巢持续增大，在2岁时包含大量大囊肿和正常出现的大卵泡。基底和GNRH诱导的FSH水平仍显着升高。在3.5岁时给予50天的低剂量雌二醇可导致血清促性腺激素水平正常化，卵巢大小退化以及全身和腰椎骨矿物质密度增加。

.0006芳香缺乏症
CYP19A1，IVS3，GA，+ 1
为了讨论CYP19A1基因（IVS3 + 1G-A）的剪接位点突变，Mullis等人在具有芳香化酶缺乏症的患者中以复合杂合状态发现（613546）（1997），参见107910.0005。

.0007芳香缺乏症
CYP19A1，ARG365GLN
Carani等人在一名芳香酶缺乏症（613546）的父母是其堂兄的表兄妹中（1997）在P-450芳香酶基因第9外显子的1094核苷酸处发现了由G到A的转变，从而在365位密码子上产生了谷氨酰胺而不是精氨酸。限制性酶切分析表明，两个亲本的突变都是杂合的。在COS-1细胞中的表达研究表明，在存在相同量的总细胞蛋白的情况下，突变蛋白的芳香酶活性为野生型蛋白的0.4％。在18岁时，患者身高170厘米，并且他继续成长，在31岁时达到187 cm的身高，在38岁时达到190 cm的身高。雌激素治疗导致9个月后脊骨矿物质密度增加和骨complete完全闭合。骨矿物质密度的增加，血清碱性磷酸酶和骨钙素的水平以及吡啶啉的尿排泄与青春期正常骨骼成熟期间发生的情况相似。因此，作者提出，太监骨的骨骼特征可能主要是由于雌激素缺乏而不是雄激素缺乏引起的。具有完全雄激素不敏感性的患者缺乏太监类骨骼发育支持了这一观点。临床特征是骨骼疼痛，尤其是膝盖疼痛。在31岁时，他的手臂跨度为204厘米，上段与下段之比为0.85。他表现出双侧膝外翻。无男性乳房发育症，阴茎大小和阴毛形态正常。性倾向为异性恋，性欲和勃起正常。吡啶啉的排泄和尿排泄与青春期正常骨骼成熟期间发生的排泄相似。因此，作者提出，太监骨的骨骼特征可能主要是由于雌激素缺乏而不是雄激素缺乏引起的。具有完全雄激素不敏感性的患者缺乏太监类骨骼发育支持了这一观点。临床特征是骨骼疼痛，尤其是膝盖疼痛。在31岁时，他的手臂跨度为204厘米，上段与下段之比为0.85。他表现出双侧膝外翻。无男性乳房发育症，阴茎大小和阴毛形态正常。性倾向为异性恋，性欲和勃起正常。吡啶啉的排泄和尿排泄与青春期正常骨骼成熟期间发生的排泄相似。因此，作者提出，太监骨的骨骼特征可能主要是由于雌激素缺乏而不是雄激素缺乏引起的。具有完全雄激素不敏感性的患者缺乏太监类骨骼发育支持了这一观点。临床特征是骨骼疼痛，尤其是膝盖疼痛。在31岁时，他的手臂跨度为204厘米，上段与下段之比为0.85。他表现出双侧膝外翻。无男性乳房发育症，阴茎大小和阴毛形态正常。性倾向为异性恋，性欲和勃起正常。作者提出，太监样骨骼特征可能主要是由于雌激素缺乏而不是雄激素缺乏引起的。具有完全雄激素不敏感性的患者缺乏太监类骨骼发育支持了这一观点。临床特征是骨骼疼痛，尤其是膝盖疼痛。在31岁时，他的手臂跨度为204厘米，上段与下段之比为0.85。他表现出双侧膝外翻。无男性乳房发育症，阴茎大小和阴毛形态正常。性倾向为异性恋，性欲和勃起正常。作者提出，太监样骨骼特征可能主要是由于雌激素缺乏而不是雄激素缺乏引起的。具有完全雄激素不敏感性的患者缺乏太监类骨骼发育支持了这一观点。临床特征是骨骼疼痛，尤其是膝盖疼痛。在31岁时，他的手臂跨度为204厘米，上段与下段之比为0.85。他显示了双侧膝外翻。无男性乳房发育症，阴茎大小和阴毛形态正常。性倾向为异性恋，性欲和勃起正常。临床特征是骨骼疼痛，尤其是膝盖疼痛。在31岁时，他的手臂跨度为204厘米，上段与下段之比为0.85。他显示了双侧膝外翻。无男性乳房发育症，阴茎大小和阴毛形态正常。性倾向为异性恋，性欲和勃起正常。临床特征是骨骼疼痛，尤其是膝盖疼痛。在31岁时，他的手臂跨度为204厘米，上段与下段之比为0.85。他表现出双侧膝外翻。没有男性乳房发育症，阴茎大小和阴毛形态正常。性倾向为异性恋，性欲和勃起正常。

.0008芳香缺乏症
CYP19A1，1-BP DEL，C，密码子156
Deladoey等。等人（1999）在CYP19基因中鉴定出一个点突变，该点突变是造成芳香化酶缺乏的原因（613546）在出生时没有明显临床发现的46，XY男婴中。该男孩在CYP19基因第5外显子中存在1 bp缺失的纯合子（密码子156，C）。由于母亲在早孕期间严重的病毒感染，在产前怀疑芳香酶缺乏症，并在出生后不久就确诊。出生后四周，男孩的血清雌激素水平极低，但血清游离睾丸激素水平正常。与出生时雄烯二酮的高血清浓度相比，出生后4周出现显着下降。作者先前曾报道过出生后第一年患有芳香化酶缺乏症的女婴的基础和刺激的FSH水平升高。相反，在男婴中，标准GnRH刺激试验后的基础FSH和峰值FSH水平正常。作者得出的结论是，在婴儿期和幼儿期，男孩和女孩的雌激素对下丘脑-垂体促性腺激素-性腺反馈机制的贡献是不同的。他们假设，在正常女孩中，血清雌二醇浓度与循环中的抑制素水平密切相关，因此，低的抑制素水平可能会导致患有芳香化酶缺乏症的年轻女孩的FSH显着升高。相反，生理上，男孩的雌二醇水平比女孩低7倍，即使FSH，LH和睾丸激素水平降低，血清中的抑制素水平仍保持升高。他们假设正常女孩的血清雌二醇浓度与循环中的抑制素水平密切相关，因此，低的抑制素水平可能会导致患有芳香化酶缺乏症的年轻女孩的FSH显着升高。相反，生理上男孩的雌二醇水平比女孩低约7倍，即使FSH，LH和睾丸激素水平降低，血清中的抑制素水平仍保持升高。他们假设，在正常女孩中，血清雌二醇浓度与循环中的抑制素水平密切相关，因此，低的抑制素水平可能会导致患有芳香化酶缺乏症的年轻女孩的FSH显着升高。相反，生理上，男孩的雌二醇水平比女孩低7倍，即使FSH，LH和睾丸激素水平降低，血清中的抑制素水平仍保持升高。

.0009芳香缺乏症
CYP19A1，IVS4AS，CA，-3
Herrmann等（2002年）描述了一种具有芳香化酶缺乏症的27岁男性中CYP19基因的新型纯合突变（613546）其父母是近亲的。CYP19基因外显子6之前剪接受体位点-3位置的内含子5中的C-A取代可能是导致芳香酶活性丧失的原因。患者的mRNA导致移码，并在外显子5的末端向下游终止了一个8核苷酸的早终止密码子。除了膝部生殖器，脊柱后凸畸形和果胶体，身体检查是正常的，包括睾丸大小正常的继发男性特征。为了弥补这一不足，该患者每周两次接受50 mg透皮雌二醇的治疗，持续3个月，然后每周两次接受25 mg的经皮雌二醇的治疗。radius骨远端的骨密度增加，而腰椎的骨矿物质密度增加。精液分析显示少精症。经过3个月的治疗，在接下来的三个月中，精子数量迅速增加和减少。作者得出的结论是，在这种罕见的雌激素缺乏症发病中，雌激素替代证明了其对于CYP19基因新突变男性的骨矿化和成熟以及葡萄糖代谢的重要性。

.0010芳香族过量综合症
CYP19A1，INV，CGNL1启动子
Shozu等人在一个36岁的男人和他的7岁的儿子患有青春期前的严重男性乳房发育症和由雌激素水平升高引起的轻度性腺功能减退性腺功能减退症（139300）（2003）鉴定了15q21.2-q21.3的一个倒位使FLJ14957基因的启动子移动了（CGNL1; 607856）相对于芳香化酶编码区的5个主要位置。在这种情况下，父亲在5岁时患有进行性的女性乳房发育并呈线性增长突增，随后迅速发展为阴毛和阴茎增大。当他的身高低于第一个百分位数时，他在14岁时停止了成长。他在16岁时接受了双侧乳房切除术。儿子出生于父亲30岁时。体格检查显示声音高亢，无面部毛发，乳房切除术疤痕和外生殖器不明显。在儿子中，女性乳房发育和线性加速生长同样在5岁时首次出现：他的身高和体重超过99％，乳房发育达到Tanner III期，并且他的青春期前生殖器正常。

.0011芳香族过量综合症
CYP19A1，INV，TMOD3启动子
Shozu等（2003）证明，在一个17岁男孩中，青春期前严重的女性乳房发育与雌激素水平升高有关（139300）是由15q21.2-q21.3的倒位引起的，该倒位带来了TMOD3基因的启动子（605112）进入芳香化酶基因紧靠5引物的位置。

.0012芳香缺乏症
CYP19A1，GLU210LYS
Maffei等人在一名芳香酶缺乏症的29岁男性中（613546）（2004年）在CYP19A1基因第5外显子的最后一个核苷酸处检测到纯合的G到A过渡，导致glu210到lys（E210K）氨基酸取代。观察到持续的线性增长，太监体比例，弥漫性骨痛和双侧隐睾症。该患者患有复杂的代谢异常综合征，其特征是胰岛素抵抗，2型糖尿病，黑棘皮病，肝脂肪性肝炎和性早熟的迹象。高剂量的睾丸激素治疗会导致雌二醇与睾丸激素比率严重失衡，同时胰岛素抵抗和2型糖尿病也会发生。雌激素治疗可改善黑棘皮症，胰岛素抵抗和肝脂肪性肝炎的改善，并改善血糖控制和2个颈动脉斑块的消失。睾丸活检显示总的生殖细胞耗竭模式可能是由于双侧隐睾症的同时存在。作者得出的结论是，这种芳香化酶缺乏症病例证实了先前有关骨成熟和矿化的数据，并揭示了年轻芳香化酶缺乏症男性心血管疾病过早发展的高风险。

.0013芳香族过量综合症
CYP19A1，CYP19A1 / TRPM7融合
Tiulpakov等人在一个带有芳香化酶过量综合征的俄罗斯血统（139300）中，有16个受感染的 5代人（2005）检测到由TRPM7基因的外显子1组成的新型嵌合转录本的杂合性（605692），该外显子剪接至CYP19外显子2的常见受体剪接位点。该重排预计将导致由TRPM7启动子驱动的异常芳香化酶表达。在男女中，该疾病均表现为儿童早期，并伴有乳房增大，生长和骨龄加速。Tiulpakov等（2005年）指出，这种染色体缺陷的机制似乎与Shozu等人描述的机制不同（2003）（请参阅107910.0010，107910.0011），这很可能是杂合倒位的结果。CYP19和TRPM7基因的转录方向相同，而TRPM7位于CYP19的3个碱基（下游）。因此，将CYP19置于TRPM7启动子控制之下的重排不能由15q21.2部分的简单倒置产生。为了产生在本研究中发现的嵌合转录本，将需要进行更复杂的杂合重排，例如将15q21.2部分复制并在CYP19编码外显子的前面放置TRPM7调节区。Tiulpakov等（2005）无法确定导致这个家庭嵌合CYP19成绩单的染色体断点。