尿道下裂 1，X 连锁; HYSP1

尿道下裂是一种常见的阴茎先天畸形，在欧洲，大约每 750 名新生儿中就有 1 人受到影响。 由于尿道融合发育停滞，尿道开口沿阴茎腹侧移位。 该开口可以位于阴茎头、阴茎、甚至阴囊或会阴的更后面。 尽管大多数患有这种疾病的儿童在生命的第二年接受手术，但严重的医疗、社会和性问题可能在以后的生活中仍然存在（van der Zanden 等人的总结，2011）。 尿道下裂是多种综合征的一个特征，包括雄激素不敏感综合征（300068） 和 Opitz 综合征（300000）。

尿道下裂的遗传异质性

另请参见 HYSP2（300758），由染色体 Xq28 上的 MAMLD1 基因（300120） 突变引起； HYSP3（146450），一种家族形式，已定位到染色体 7q32.2-q36.1； HYSP4（300856），一个定位于染色体 Xp11.22 的易感位点，与 DGKK 基因（300837） 的变异相关。

▼ 临床特征

巴奇等人（1993）报道了两个非近亲结婚的兄弟，他们出生时就患有会阴尿道下裂。 两兄弟的核型均为 46,XY，内分泌检查均正常。 两者都显示出雄激素结合的质量缺陷，表明雄激素受体有缺陷。

▼ 遗传

Fredell 等人引用了每 1,000 名男性新生儿中约有 3 名尿道下裂的发生率（2002） 对瑞典 2,005 个谱系进行了复杂的分离分析。 先证者是通过小儿外科、整形外科和泌尿外科确定的，患有尿道下裂的男孩在这些科室接受了手术。 在 7% 的已确定家庭中，存在 1 例或更多例尿道下裂病例。 复杂分离分析显示遗传力为 0.99，这是多因素遗传的证据。 结果表明，尿道下裂可能是由一小部分家庭的单基因效应引起的，但大多数情况下存在多因素原因。

▼ 群体遗传学

在法国阿尔萨斯的一项病例对照研究中，Stoll 等人（1990） 在 60,847 名男婴儿中发现了 176 例尿道下裂，出生时患病率为每 1,000 名男新生儿 2.89 例。 大约 15% 的尿道下裂婴儿存在其他畸形； 在患有其他畸形的患者中，37% 存在肾脏和泌尿道畸形。 兄弟姐妹的复发风险为17%，遗传力系数为56.9%。

▼ 生化特征

Dolk（1998）评论了尿道下裂患病率的上升，以及对环境中“内分泌干扰化学物质”可能导致尿道下裂患病率上升的担忧。

▼ 分子遗传学

Batch 等人在 2 名患有会阴尿道下裂的兄弟中（1993）发现雄激素结合缺陷和AR基因点突变（313700.0020）； 他们认为家族性尿道下裂是部分雄激素敏感性表型谱的一部分。

萨瑟兰等人（1996） 分析了 40 名因不同程度的尿道下裂而接受重建手术的患者的多个部位的阴茎组织，发现只有 1 名患者的雄激素受体基因外显子 2（pro546-to-ser）存在 C 到 T 的转变（313700.0037）。 在携带突变的儿童中，尿道下裂位于阴茎干远端，与其他泌尿生殖系统异常无关。 在掌握足够信息的 26 名患者中，没有一人有受影响的父亲或兄弟。 阿莱拉等人（1995） 还在会阴孤立性尿道下裂病例中观察到外显子 2 中的 AR 突变，并同样得出 AR 突变很少是孤立性尿道下裂的原因。