具有 EGF 样结构域和 2 个卵泡抑素样结构域的跨膜蛋白 2; TMEFF2

• TOMOREGULIN; TR
• HYPERPLASTIC POLYPOSIS GENE 1; HPP1

HGNC 批准的基因符号：TMEFF2

细胞遗传学位置：2q32.3 基因组坐标（GRCh38）：2:191,948,299-192,194,932（来自 NCBI）

文本

▼ 克隆与表达

表皮生长因子（EGF） 样结构域由许多不同的蛋白质共享，包括生长因子的 EGF 家族和 NRG 家族。 为了鉴定 EGF 样基因家族的新成员，Uchida 等人（1999） 使用简并引物设计 EGF 样结构域的共有序列，然后进行 RT-PCR 和大脑 cDNA 文库的筛选，并分离出 3 个 TMEFF2 剪接变体，他们将其称为 TRa、TRb 和 TRc。 推导的 368 个氨基酸的 TRa 蛋白包含 2 个卵泡抑素样结构域和一个保守的 EGF 样结构域。 它还具有预测的 N 末端信号肽、跨膜结构域、胞质尾部 G 蛋白激活基序以及 N 连接糖基化和糖胺聚糖附着的潜在位点。 与其他 EGF/NRG 家族成员不同，TRa 的组氨酸取代了 EGF 受体识别所必需的保守精氨酸。 TRb和TRc蛋白分别含有418和379个氨基酸，并且彼此之间和TRa的不同之处在于胞质结构域。 Northern 印迹分析检测到大约 2.2-kb 和 3.1-kb TR 转录物主要在大脑中表达。 Uchida 等人通过对整个小鼠胚胎进行 Northern 印迹分析（1999） 发现 Tr 表达在胚胎第 11 天时即可检测到，并在胚胎第 15 至 17 天时增加。他们观察到成年大鼠固有层间充质细胞和固有层成纤维细胞中 Tr 的免疫染色。 内田等人（1999） 在 A172 细胞分析中检测到膜结合 TR 和可溶性 TR。

堀江等人（2000）通过筛选人胎儿脑和小鼠脑cDNA文库孤立克隆了TMEFF2。 374 个氨基酸的 TMEFF2 蛋白分别与 TMEFF1（603421） 和小鼠 Tmeff2 具有约 36% 和 99% 的序列同一性。 Horie 等人利用小鼠脑切片的原位杂交技术（2000） 在大多数大脑区域检测到强烈的 Tmeff2 信号，包括嗅球、海马、小脑和黑质区域。

腺瘤是大多数结直肠癌的前兆。 增生性息肉与一类表现出 DNA 微卫星不稳定性的结直肠癌有关。 Young等人采用从增生性息肉和正常粘膜中分离差异甲基化序列的策略（2001） 鉴定了包含 5-prime 非翻译区和 TMEFF2 基因第一个外显子的 370 bp 序列，他们将其称为 HPP1（增生性息肉病基因-1）。 他们利用 cDNA 末端的快速扩增从正常粘膜中分离出 HPP1。

Quayle 和 Sadar（2006） 从前列腺细胞系 cDNA 文库中克隆了仅包含 TMEFF2 基因前 4 个外显子的 cDNA。 推导的 175 个氨基酸的蛋白质（作者将其称为 TMEFF2S）包含 N 末端信号序列和卵泡抑素样结构域，后面是全长蛋白质中未发现的 29 个氨基酸。 RT-PCR检测正常前列腺和睾丸以及前列腺癌细胞中TMEFF2S的表达。 转染细胞分泌荧光标记的 TMEFF2S。

▼ 基因功能

内田等人（1999） 发现纯化的可溶性 TMEFF2 在胃癌细胞中刺激 ERBB4，但不刺激 ERBB2（164870） 或 ERBB3（190151）。

Horie 等人通过用纯化的重组 TMEFF2 蛋白片段处理胎鼠原代神经元培养物（2000） 观察到 TMEFF2 在原代培养物中促进海马和中脑神经元的存活，但不促进皮质神经元的存活。

Young 等人使用 RT-PCR（2001）发现HPP1在30个正常结肠样本中的28个（93%）中表达，但在30个结直肠癌中仅7个（23%）表达（P小于0.001）。 HPP1 的 5 引物区包括一个含有 49 个 CpG 位点的 CpG 岛，通过对结肠肿瘤样本 DNA 进行亚硫酸氢盐测序，发现其中 96% 被甲基化。 HPP1的原位杂交表明，其表达发生在正常粘膜的上皮和基质成分中，但在早期结肠瘤形成的两种细胞类型中均被沉默。 杨等人（2001） 表明通过甲基化沉默 HPP1 可能会增加肿瘤转化的可能性。

▼ 测绘

通过荧光原位杂交，Young 等人（2001） 将 TMEFF2 基因定位到染色体 2q32-q33。