脊髓性肌肉萎缩，下肢为主，2B，产前发病，常染色体显性; SMALED2B

SMALED2B 是一种在子宫内发病的严重神经肌肉疾病。 受影响的个体表现出胎儿运动减少，并且通常出生时患有与先天性多发性关节挛缩（AMC）一致的先天性挛缩。 出生后，他们会出现严重的肌张力低下和肌肉萎缩，以及因肌肉无力而导致呼吸功能不全。 一些患者可能有畸形的面部特征和/或脑成像异常。 许多患者在儿童早期死亡（Storbeck 等人的总结，2017 年）

有关下肢为主的脊髓性肌萎缩症遗传异质性的讨论，请参见 SMALED1（158600）。

▼ 临床特征

拉文斯克罗夫特等人（2016） 报道了 2 名无关的患者，他们在子宫内表现出胎动减少，出生时患有 AMC、关节脱位、严重肌张力低下、马蹄内翻足和呼吸功能不全。 一名患者患有先天性双侧股骨骨折和隐性脊柱裂。 他四岁时还活着，但活动活动有限，认知发展受损，但有沟通能力。 另一名患者被发现具有畸形特征，例如大头畸形和小颌畸形，在 45 天时死于呼吸衰竭。 幸存患者的脑部影像显示脑室扩大、小脑发育不全、胼胝体变薄； 两名患者都有微妙的多小脑回证据，表明皮质畸形。

斯托贝克等人（2017） 报告了 3 名不相关的欧洲血统患者，患有胎儿运动功能减退、AMC、严重肌张力减退和呼吸功能不全，导致出生后头几个月死亡。 其他特征包括髋关节脱位、足部畸形、手指重叠、喂养不良和小颌畸形。 1 例患者的骨骼肌活检显示严重的肌病特征，包括萎缩、营养不良、纤维坏死、脂肪浸润以及肌周和肌内膜纤维化。 电子显微镜显示肌原纤维破裂，溶酶体囊泡和自噬液泡，以及异常增大的线粒体。 对 2 名患者进行的肌电图检查显示神经源性萎缩。

科博尔特等人（2018） 报道了 2 名无关的患者，年龄分别为 12 岁和 6 ，出生时患有严重的先天性挛缩和与严重肌肉萎缩相关的 AMC。 两次怀孕期间都观察到胎动减少，两个孩子出生时都有骨折，包括长骨。 患者具有不同的畸形特征，包括大头畸形、额叶隆起、浓眉、耳朵突出且发育不良，以及轻度中面部发育不全，伴有上翘的鼻子和尖鼻尖、张开的嘴、下垂的嘴角和锥形的手指。 据报道，一名患者有罗兰迪克癫痫病史，而另一名患者则患有顽固性癫痫，影像学显示大脑白质几乎完全缺失，脑室扩大。 其他特征包括脊柱后侧凸和进食困难。 这位 12 岁的孩子无法说话，也不能行走，多年来需要管饲和气管切开术； 这位 6 岁的孩子显然也受到了类似的影响。 其中 1 名患者的身体 MRI 显示肌肉组织明显缺失，取而代之的是脂肪组织。

▼ 分子遗传学

Ravenscroft 等人在 2 名不相关的欧洲血统 SMALED2B 患者中进行了研究（2016） 鉴定了 BICD2 基因中的从头杂合错义突变（R694C; 609797.0007）。 该突变是通过外显子组测序或神经遗传疾病小组发现的，并通过桑格测序得到证实。 没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。 其中一名患者在 7 周大时死亡。

Storbeck 等人在 3 名患有致命 SMALED2B 的无关患者中（2017） 鉴定了 BICD2 基因中的从头杂合错义突变（参见例如 609797.0007 和 609797.0008）。 这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。 尽管 1 名患者的骨骼肌活检显示异常的肌膜和可能的高尔基体破坏，但尚未进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

Koboldt 等人在 2 名无关的 SMALED2B 患者中（2018） 鉴定了 BICD2 基因的从头杂合突变（609797.0009）。 该突变是通过全外显子组或全基因组测序发现并经桑格测序证实的，但在gnomAD数据库中并未发现。 尚未进行该变体的功能研究和患者细胞的研究，但蛋白质模型表明该变体位于与分子驱动蛋白马达相互作用的区域内，并且该突变会改变蛋白质结构。