釉质形成缺陷症

层粘连蛋白5（LAM5）由3个多肽分别由基因LAMA3（600805），LAMB3和LAMC2（150292）编码的α-3，β-3和γ-2 组成。

细胞遗传学位置：1q32.2
基因座标（GRCh38）：1：209,614,869-209,652,466

▼ 基因结构
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Pulkkinen等（1995）阐明了人LAMB3基因的外显子/内含子组织。他们发现该基因长约29 kb，由23个外显子组成，从64个到379个碱基对不等，解释了全长cDNA，其开放解读码组为3,516 bp，编码1,172个氨基酸。与LAMB1基因相比，LAMB3非常紧凑。该层粘连蛋白也被称为尼丁（125 kD），kalinin（140 kD）和BM600。

▼ 基因功能
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大吉等（2003）显示，缺乏层粘连蛋白5和ITGB4的人角质形成细胞（147557）在与RAS（190020）和IKBA（NFKBIA；164008）共表达时未能形成肿瘤。然而，野生型LAMB3和ITGB4的引入恢复了肿瘤形成的能力，这表明这两种蛋白是人类鳞状细胞癌发生的必需基因。

▼ 分子遗传学
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结节表皮松解性大疱，Herlitz型

Pulkkinen等（1994年）在患有Herlitz交界性表皮松解性大疱病的患者中发现了LAMB3基因无义突变的纯合性（R635X; 150310.0001）（226700）。Kivirikko等（1996年）检查了致命的（赫里兹）类型的结点EB的14个家庭的LAMB3基因突变。在所有家系的每个先证者的两个等位基因中都描述了提前终止密码子突变。在超过50％的LAMB3突变等位基因中，发现了2个重复突变，即R42X（150310.0003）和R635X。这些无意义的突变发生在CpG二核苷酸序列，表明5-甲基胞嘧啶对胸腺嘧啶的超突变性。其他证据表明，R42X和R635X代表突变热点。Kivirikko等（1996）通过单倍型分析证明了R635X在2个不同遗传背景的纯合个体中的遗传。此外，在一个家族中，R42X被证明是在缺乏该突变的母亲等位基因上遗传的，这表明它是由于母亲种系突变而产生的。

在交界性表皮松解性大疱性关节炎患者中已证明，编码层粘连蛋白-5--LAMA3，LAMB3和LAMC2-的亚基多肽的3个基因中有许多突变。这些突变大多数位于LAMB3基因中，约占所有层粘连蛋白5突变的80％。与LAMA3或LAMC2相比，LAMB3突变的优势至少可以部分由两个复发性热点突变R635X和R42X来解释。导致两个等位基因中过早终止密码子翻译的突变始终与连接EB的Herlitz类型相关，而在连接EB的非致死性（226650）变体中，至少一个或两个等位基因具有错义或框内外显子跳跃突变。该一般规则有一个例外，被发现Pulkkinen和Uitto（1998）报道了一名二十多岁的妇女，其非致命性的结合EB和5bp的缺失导致外显子14的终止密码子过早（150310.0010）。该突变与普通的R635X突变处于复合杂合状态。

中野等（2000年）检查了LAMB3基因在22个Herlitz交界表皮松解大疱家族中的突变，并鉴定了15个不同的突变，其中8个是新颖的，从而使LAMB3中不同的Herlitz交联表皮松解大疱突变总数达到35个。对所有LAMB3突变的检查这些病例揭示了8个复发性突变，其中6个以前已经报道过。作者指出，全面的Herlitz交界性EB数据库由80例病例中的总共152个突变等位基因组成，其中包括先前报道的58个家族的111个等位基因。R635X（150310.0001）和R42X（150310.0003）分别占突变LAMB3等位基因的45.4％和5.9％。

在某些患有交界性EB的患者中，表型随着年龄的增长而变化。Gache等（2001年）研究了出生时患有严重的交界性EB并伴有层粘连蛋白5表达缺失的患者。随着老化，观察到起泡趋势显着降低，该老化与免疫反应性层粘连蛋白5分子的恢复表达有关。LAMB3的遗传分析检测到R635X无义突变的化合物杂合性（150310.0001）和新的2 bp缺失（1587delAG; 150310.0011），导致下游过早终止密码子。从皮肤活检样品中纯化的总RNA的RT-PCR扩增表明，突变的β-3 mRNA在出生后不久就迅速衰减，携带突变1587delAG的mRNA的非正常剪接会随着年龄的增长产生新的内部缩短的β-3转录本。在具有高增殖潜能的基底角质形成细胞中，突变的β-3多肽的表达上调。出人意料的是，尽管认为β-3杆结构域II的N端区域稳定了层粘连蛋白5的三级结构，但该区域不是蛋白质组装所必需的，并且突变体层粘连蛋白5保留了其粘附潜力。作者得出结论，mRNA拯救可能是遗传性皮肤状况下临床表型演变的基础。

非赫氏型大疱性结节表皮松解术

Floeth和Bruckner-Tuderman（1999）描述了一个严重的非致死性EB家族，其LAMB3和XVII型胶原蛋白（COL17A1; 113811）都有突变。索引患者为COL17A1基因L855X（113811.0012）和R1226X（113811.0001）中2个突变的复合杂合子），并且对于LAMB3基因中的R635X突变是杂合的。缺乏胶原蛋白XVII和层粘连蛋白5的表达减弱，导致了半胱氨酸的基本结构以及表皮与基底膜的分离，临床表现为严重的皮肤起泡。相反，该家族中携带（1）一个或另一个COL17A1无效等位基因或（2）COL17A1和LAMB3无效等位基因的双重杂合子的单一杂合子没有病理皮肤表型。这些观察结果表明，未连接突变之间的相互作用使连接EB中已知的等位基因异质性进一步复杂化。他们还证明，鉴定1个基因中的1个突变不足以确定给定家庭中结缔组织EB的遗传基础。

McGrath等人在一个具有非致命性非赫立兹型结缔性表皮松解大疱的家庭中（226650）（1995）证明了LAMB3基因中无义突变（150310.0003）和错义突变（150310.0006）的复合杂合性。

Pasmooij等在2名无关的非赫利茨交界性EB患者中发现了可逆性镶嵌症（2007）证明了多体第二位点突变的存在（见150310.0012 - 150310.0016），所有的修正胚系突变E210K（150310.0006）。

IA型促不孕症

通过全基因组测序，分别在具有常染色体显性发育不良性釉突生成不全症（AI1A; 104530）的土耳其和伊朗血统的两个不相关家族中，Kim等人（2013年）确定了LAMB3基因的杂合截断突变（150310.0017和151310.0018），与每个家庭的疾病分离。

Poulter等人在一个4代爱尔兰家庭中，孤立出常染色体显性发育不良的釉质发育不全（2014年）确定了LAMB3基因的截短突变（150310.0019），该突变与该家族的疾病分离。

▼ 基因型/表型的相关性
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中野等（2002年）研究了结合EB的Herlitz和非Herlitz形式之间的突变差异。他们检查了27个家族的队列，其中15个具有Herlitz，12个具有非Herlitz交界性EB，用于候选基因LAMA3，LAMB3和LAMC2的突变。两种形式的最大突变都发生在LAMB3基因中。带有Herlitz交界性EB的大多数病例在两个等位基因中均具有过早终止密码子（PTC）突变。在非赫利茨病例中，PTC突变经常与反义错义突变或推定的剪接突变相关，即患者为复合杂合子。

▼ 动物模型
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罗宾斯等（2001年）有理由认为，在交界性表皮松解性大疱性皮肤中LAMB3的适当表达可能会改善该疾病的症状。为了探索这种治疗方法，用编码LAMB3的逆转录病毒载体转导了6名无关的结缔结性EB患者的原代角质形成细胞，并用于在严重的联合免疫缺陷（SCID）小鼠上再生人皮肤。从LAMB3转导的连接性EB角质形成细胞再生的组织产生表型正常的皮肤，其特征在于持续的LAMB3表达和半桥粒的形成。此外，LAMB3基因转移纠正了许多重要的基底膜区蛋白的分布。由LAMB3阴性连接性EB细胞产生的皮肤模仿了疾病状态的特征，并且没有表现出任何上述特征。因此，通过将治疗基因转移至缺乏LAMB3的原代角质形成细胞，可以在体内产生健康，正常的皮肤组织。这些数据支持基因疗法在结节性EB中的实用性，并强调了基因传递在人类遗传性皮肤病治疗中的潜力。

▼ 等位基因变异体（19个示例）：
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.0001狂犬病性强直性疱疹
包括非疱疹性法定疱疹性牛ULL沙门氏菌
LAMB3，ARG635TER
Pulkkinen等人在Herlitz型结缔性表皮松解大疱性（EB）婴儿中（226700）（1994年）确定了LAMB3基因的纯合C到T过渡，导致arg635到ter（R635X）取代。超微结构和免疫荧光抗原作图研究表明，组织分离在透明层水平之内或之上。角质形成细胞mRNA的Northern杂交显示层粘连蛋白β-3链mRNA水平显着降低。两个未受影响的父母均显示为杂合子携带者。

Ashton等（1997）使用基因组DNA的PCR扩增和限制性核酸内切酶消化法评估了12例致命（Herlitz）结缔性EB的英国患者中R635X突变的频率。在24个突变等位基因中的7个（29％）中发现了R635X，证实了其在英国基因库中的相对频率。此外，使用基因内多态性进行单倍型分析表明，该突变发生在至少4个不同的单倍型背景上，表明该突变代表突变热点，而不是常见的英国祖先等位基因的繁殖。这些发现支持了该CpG二核苷酸的超突变性质。

Pulkkinen等人在一个具有致命性的Herlitz型交界性EB的欧洲14个家庭的队列研究中（1997年）发现R635X突变在4个先证者为纯合子态，在6个先证者为杂合子态。总之，LAMB3突变占28个EB结合等位基因中的22个（79％），而22个LAMB3等位基因中的14个（64％）具有R635X突变。

Floeth和Bruckner-Tuderman（1999）描述了一个严重的非致死性结合EB家族（226650），其LAMB3和XVII型胶原（COL17A1; 113811）基因均发生突变。索引患者为COL17A1基因L855X（113811.0012）和R1226X（113811.0001）中2个突变的复合杂合子），并且对于LAMB3基因中的R635X突变是杂合的。结果，2个功能相关的蛋白质受到影响。缺乏胶原蛋白XVII和层粘连蛋白5的表达减弱，导致了半胱氨酸的基本结构以及表皮与基底膜的分离，临床表现为严重的皮肤起泡。相反，该家族中携带（1）一个或另一个COL17A1无效等位基因或（2）COL17A1和LAMB3无效等位基因的双重杂合子的单一杂合子没有病理皮肤表型。这些观察结果表明，未连接突变之间的相互作用使连接EB中已知的等位基因异质性进一步复杂化。

在一项对12例Herlitz交界性EB患者的研究中，Muhle等人（2005年）观察到存活超过6个月的4名患者是女性，他们对R635X纯合。在这4例患者中，以患病表面百分比表示的疾病进展在生命的最初几个月中发生得相对较慢，并且他们的初期发展和体重增加更好。1名男性患者同时对R635X纯合，出生时皮肤严重缺损，由于严重的慢性伤口感染和and壮成长直到他在5个月大时死亡而住院。Muhle等（2005年） 结论认为，修饰因子可能导致疾病的临床过程发生重大变异，在评估单个患者的预后时应考虑其他诊断手段，例如免疫荧光和mRNA分析。

.0002 移至150310.0003

.0003法定非疱疹性表皮葡萄球菌
包括表皮，表皮，赫利兹型
LAMB3，ARG42TER
McGrath等人在非赫利兹型结缔性表皮松解性大疱性EB的家庭的受影响成员中（226650）（1995年）证明了LAMB3基因突变的复合杂合性：外显子3中的123C-T过渡，导致arg-to-ter替换，外显子7的最后一个核苷酸中的628G-A过渡，这导致了错义突变，用赖氨酸（AAG）替代谷氨酸（GAG）（150310.0006）。用单克隆抗体对皮肤基底膜区域的免疫荧光显微镜检查显示，与正常对照相比，抗laminin-5染色减少。当通过免疫电子显微镜检查时，标记存在于下部透明层中，紧接在水泡形成平面的下方。McGrath等（1995）没有报告突变的密码子残基数目，但是该患者的替代由Kivirikko等报道（1996）和Mellerio等（1998）为R42X和E210K。

在对14个Herlitz型交界性EB家族的研究中（226700），Kivirikko等人（1996）发现LAMB3基因中的两个过早终止密码子突变，R42X和R635X（150310.0001），占突变LAMB3等位基因的50％以上。在一个家庭中观察到R42X的从头突变。

0.0004搬到150310.0006

.0005法定非疱疹性表皮葡萄球菌
LAMB3，1-BP DEL，904T
Posteraro等（1998年）描述了一个患者，该患者患有非致命性的大疱性结节性表皮松解症（EB）（226650），该患者因影响LAMB3基因的突变而具有复合杂合性。他从父亲那里继承了一个碱基的缺失（904delT），导致移码和终止密码子过早，从而导致mRNA衰变。他从母亲那里继承了第7外显子的最后一个碱基从G到A的过渡（628G-A），导致从glu210到lys（E210K）的替换（150310.0006）。628G-A突变改变了LAMB3 pre-mRNA的正确剪接，除了带有G-to-A取代的RNA转录本外，还产生了2个异常的mRNA。该发现被认为与具有改变的生物学活性的突变的层粘连蛋白5分子的表达降低以及在患者中观察到的轻度结缔结表型兼容。Mavilio等（2006年）用表达LAMB3的逆转录病毒载体转导了该患者的表皮细胞，并将9种经过基因校正的培养的表皮皮肤移植物成功移植到了患者腿的前上部。逆转录病毒整合位点分析表明，再生的表皮由转导的干细胞的定义库维持。

.0006法定非疱疹性表皮葡萄球菌
LAMB3，GLU210LYS
Mellerio等（1998年）在3名无关患者中发现了LAMB3基因一个等位基因上的glu210-to-lys（E210K）突变，其中一位曾由McGrath等人报道过（1995），具有非致命性的大疱表皮松解术（EB）（226650）；在第二个等位基因上发现了不同的无意义突变（参见，例如150310.0003）。

为了讨论LAMB3基因中的E210K突变，这是Postaroro等人在具有结合性EB的非致命变异的患者中以复合杂合状态发现的（1998），参见150310.0005。

Pasmooij等人在一名46岁的男性中出现了广泛的非赫利兹交界性EB，该杂合性是LAMB3基因的生殖系R635X（150310.0001）和E210K突变的复合杂合子，并且在左小腿上已恢复为临床上未受影响的皮肤（2007）在两个不同的小腿活检中分别在E210K等位基因上鉴定了两个不同的体细胞第二位点突变（分别为150310.0012和150310.0013）。没有发生遗传的R635X突变的回复。Pasmooij等人在一位64岁的男性中对E210K生殖系纯合，并且上臂和肩膀的EB发生了逆转（2007年）识别从新正常皮肤的3个不同的活检3个不同的体细胞第二位点突变（150310.0014 - 150310.0016，分别地）。

.0007埃里希氏型法定疱疹
LAMB3，GLN166TER
Takizawa等人在两个看似无关的日本家庭中的每个家庭中（１９９８）确定了ＬＡＭＢ３突变的复合杂合性为Ｈｅｌｌｉｔitz交界性表皮松解大疱（ＥＢ）的基础（226700）。在家族1的母亲等位基因和家族2的父亲等位基因中发现了一个突变，gln166到ter（Q166X）（CAG到TAG）。相反，另一个突变是trp610到ter（W610X; 150310.0008（TTG到TGA），发现于家族1的父本等位基因和家族2的母体等位基因中。具有基因内LAMB3多态性的单倍型分析表明，这两个突变都孤立出现在这两个家族中。两种突变均产生过早的翻译终止密码子，可预测截断的β-3链，从而导致表皮基底膜区中层粘连蛋白5的缺失表达。基于这些结果，通过绒毛膜绒毛取样进行基于DNA的产前诊断，以供两个家庭随后进行妊娠。发现两个胎儿都是W610X突变的杂合子携带者和正常的LAMB3等位基因，表明它们在表型上不受影响。

.0008埃里希氏法定型牛ID
LAMB3，TRP610TER
为了讨论LAMB3基因中的trp610-to-ter（W610X）突变，由Takizawa等人在具有Herlitz交界表皮松解性大疱病（EB）的家庭中以复合杂合状态发现（226700）（1998），参见150310.0007。

.0009埃里希氏菌型狂犬病
LAMB3，GLN936TER
aki泽等（1998）描述了LAMB3基因的外显子19的gln936-to-ter（Q936X）突变。发现突变的患者出生时广泛起泡，对层粘连蛋白5表现出阴性的免疫荧光染色，并且透射电镜显示真皮-表皮交界处的椎板内组织分离，诊断出大疱性Herlitz交界性表皮松解（EB）（226700）。先证者的母亲被发现是该突变的杂合子携带者，而父亲仅表现出野生型LAMB3等位基因。通过6个不同染色体中的13个微卫星标记排除了非亲子关系。使用跨越1号染色体的28个微卫星标记进行的基因型分析显示，该患者在1号染色体的2个区域中具有母源原发异源性和亚同分异性，一个在1p上，另一个在1q上，后者包含母体LAMB3突变。这些结果表明，该患者的疾病是由于母亲1q32上LAMB3突变的纯合性降低所致。aki泽等（1998年）表明单亲二体性已被证明可用于16个人类常染色体以及X和Y染色体（Engel，1993年）。; Ledbetter和Engel，1995年；Benlian等，1996）。

.0010法定非疱疹性表皮葡萄球菌
LAMB3，5-BP DEL，NT1438
Pulkkinen and Uitto（1998）在一名患有非致命性结缔性表皮松解性大疱性EB（EB）（226650）的女性中，她的患病相同的弟弟（1998）在LAMB3基因中发现了一个5 bp的缺失（1438del5），导致了早产终止密码子位于外显子14中缺失的下游164个核苷酸处。该突变以复合杂合状态存在，具有频繁的R635X（150310.0001）突变。Pulkkinen和Uitto（1998）在这种情况下无法提供基因型和预期表型之间差异的现成解释。由于先前的COL17A1基因突变（113811），在非致命性结点EB中证明了基因转换导致的镶嵌Jonkman等（1997），不太可能，因为受影响的兄弟有类似的表型表现。

.0011埃里希氏菌法定型
LAMB3，2-BP DEL，NT1587
Gache等人在患有交界性表皮松解性大疱性脑病（EB）的患者中（226700）（2001）在外显子13的位置1587发现杂合的A到G删除。此1587delAG删除导致阅读框的移动并且导致外显子14的下游过早终止密码子。 R635X（150310.0001）突变。

.0012流行性非疱疹性表皮葡萄球菌，体细胞马赛克
LAMB3，IVS7，GA，+ 42
一名46岁的男性患有广泛性的非赫尔兹氏连接性大疱性表皮松解症（EB）（226650），他对LAMB3基因的生殖系R635X（150310.0001）和E210K（150310.0006）突变具有复合杂合性，并且已恢复为临床上未受影响的皮肤在他的左小腿上，Pasmooij等人（2007年）在2种不同的下肢活检中鉴定出E210K等位基因上的2种不同的体细胞第二位点突变。一个是在LAMB3基因的7号内含子中发生+ 42G-A过渡，导致使用了一个隐秘的剪接位点，另一个是外显子7中的596G-C转化，导致gly199-to-ala取代（G199A；150310.0013）。在取自相同活检组织的成纤维细胞或超过80个对照受试者中未发现代偿性突变。对来自2个小腿活检部位的mRNA的分析显示，正常剪接的269bp扩增子占优势，此外还有3个已知与E210K突变有关的较短的转录本。在+ 42G-A站点上，还有一个335 bp的产物。没有发生遗传的R635X突变的回复。

.0013法定的非疱疹性表皮葡萄球菌，体细胞马赛克
LAMB3，GLY199ALA
为了讨论LAMB3基因中的gly199-to-ala（G199A）突变，该突变在Pasmooij等人在患有广泛性非Herlitz结缔性表皮松解性大疱性EB（EB）的患者中以复合杂合状态（226650）发现（2007），请参阅150310.0012。

.0014流行性表皮牛瘟，非赫利兹型，体细胞马赛克
LAMB3，IVS6，TC，-3
一名64岁的男性患有广泛性的非赫利兹氏连接性大疱性表皮松解症（EB）（226650），其在LAMB3（150310.0006）中的E210K种系突变是纯合的，并且在他的上臂，肩膀，和胸部，Pasmooij等（2007年）在3种不同的皮肤逆转活检中，在E210K等位基因中的1种E210K等位基因中鉴定出3种不同的体细胞第二位点突变：内含子6的3个主要剪接位点的565-3C-T过渡；外显子7中的619A-C转化，导致lys207-gln取代（K207Q; 150310.0015）; 内含子7的3个主要剪接位点上有一个629-1G-A转移（150310.0016）， 分别。在超过160个对照染色体中未发现第二位点突变。对来自565-3C-T和K207Q活检部位的mRNA的分析显示，全长mRNA转录本占优势，已知还有3个较短的转录本与E210K突变同时存在。在629-1G-A活检部位，主要存在1个较短的转录本，缺失66 bp。

.0015流行性表皮牛瘟，非赫利兹型，体细胞马赛克
LAMB3，LYS207GLN
为了讨论LAMB3基因中的lys207-to-gln（K207Q）突变，该现象由Pasmooij等人在患有广泛性非Herlitz结缔性表皮松解性大疱性脑膜炎（EB）的患者中以复合杂合状态发现（226650）（2007），请参阅150310.0014。

.0016流行性表皮牛瘟，非赫利兹型，体细胞马赛克
LAMB3，IVS7，GA，-1
为了讨论LAMB3基因的剪接位点突变（内含子7的3个主要剪接位点中的629-1G-A过渡），在患有广泛性非Herlitz交界性表皮松解性大疱性扩张（EB）的患者中以复合杂合状态发现（226650）由Pasmooij等人撰写（2007），请参阅150310.0014。

.0017 IA型不孕症
LAMB3，8-BP DEL，NT3446
通过在具有发育不全的牙釉质发育不全（AI1A; 104530）的家族（家族1）中进行全外显子测序，Kim等人（2013）在LAMB3基因的最后一个外显子中发现了一个杂合的8-bp缺失（NM_000228.2，c.3446_3453delGACTGGAG），这预计会导致移码和过早终止（Gly1149GlufsTer8）。这位6.5岁的Proposita在她的原发和继发牙列都有薄薄，凹陷和凹陷的牙釉质。她的牙列在正常范围之内的母亲报告说，女孩的父亲的牙列与义齿中的牙齿相似，但无法继续学习。在1000 Genomes Project数据库中找不到该突变。Kim等人先前曾将该家族报告为AI-23家族（2006）。

.0018 IA型不孕症
LAMB3，SER1144TER
通过在具有发育不良性牙釉质发育不全（AI1A; 104530）的家族（家族2）中进行全外显子测序，Kim等（2013）在LAMB3基因的外显子23（NM_000228.2，c.3431C-A ）中鉴定出一个杂合的1 bp取代，导致ser114-to-ter（S1144X）取代。原生动物呈现出发育不良的珐琅质，其特征是深沟槽和凹坑。她的母亲和姨母也受到了类似的影响。该突变与该家族的疾病隔离开来，在“ 1000 Genomes Project”数据库中未找到。除c.3431C-A突变外，所有3个受影响的个体均在LAMB3基因中带有c.3432A-G取代，该取代在dbSNP数据库（rs1049607）中发现，因此不认为是引起疾病的原因。

.0019 IA型不孕症
LAMB3、1-BP INS，3392G
Poulter等人在爱尔兰家庭（AI-17）的6个患病成员中，孤立出常染色体显性发育不良性釉质生成不全（AI1A; 104530）（2014年）确定了LAMB3基因中的杂合1 bp插入（NM_000228，c.3392_3393insG），导致移码和过早终止（Glu1133GlyfsTer27）。所有受影响的家庭成员均表现为全身性，不规则的增生性乳腺发育不全，无其他健康问题或皮肤表现。