BRCA2 的合作伙伴和本地化者; PALB2

FANCN基因；范宁

HGNC 批准的基因符号：PALB2

细胞遗传学定位：16p12.2 基因组坐标（GRCh38）：16:23,603,161-23,641,336（来自 NCBI）

▼ 描述

PALB2 与 BRCA2（600185）共定位于核灶，促进其在核结构中的定位和稳定性，并实现其重组修复和检查点功能（Xia et al., 2006）。

▼ 克隆和表达

Xia 等人使用质谱分析来鉴定与 HeLa 细胞提取物中的 BRCA2 免疫沉淀的蛋白质，然后进行 RT-PCR（2006）克隆PALB2。推导的 1,186 个氨基酸蛋白质的计算分子量约为 130 kD。PALB2 包含一个 N 端前折叠蛋白（参见 604897）样结构域和 2 个 C 端 WD40 样重复序列。人骨肉瘤细胞系的免疫组织化学染色将 PALB2 与 BRCA2 定位在 S 期病灶中。

▼ 基因功能

通过免疫共沉淀分析，Xia 等人（2006）发现 PALB2 和 BRCA2 从几种人类细胞系的裂解物中共免疫沉淀。差异提取表明 BRCA2 和 PALB2 与稳定的核结构相关，并且可能在染色质中复合。BRCA2 的免疫耗竭导致大部分 PALB2 缺失，而 PALB2 的免疫耗竭几乎导致所有 BRCA2 缺失。BRCA1（113705）丰度没有受到显着影响。含有 BRCA2 和 PALB2 的 S 期病灶在电离辐射后经历了分散和重新聚焦，表明与 BRCA2 一样，PALB2 也参与 DNA 损伤反应。通过小干扰 RNA 消除 PALB2 很大程度上消除了 BRCA2 病灶的形成。即使在 PALB2 耗尽的细胞中进行电离辐射后，也没有观察到 BRCA2 病灶。PALB2 似乎促进 BRCA2 与核结构的稳定结合，使 BRCA2 逃避蛋白酶体介导的降解的影响。在乳腺癌患者中发现的多个种系 BRCA2 错义突变似乎会破坏 PALB2 结合，并使 BRCA2 基于同源重组的 DNA 双链断裂修复功能失效。

奥尔特温等人（2015）报道细胞周期控制 BRCA1（113705）与 PALB2-BRCA2 的相互作用，从而将 BRCA2 功能限制在人类细胞的 S/G2 期。奥尔特温等人（2015）发现 PALB2 上的 BRCA1 相互作用位点是 E3 泛素连接酶的靶标，该连接酶由 KEAP1（606016）（一种 PALB2 相互作用蛋白）与滞蛋白-3（603136）-RBX1（603814）复合而成。PALB2 泛素化会抑制其与 BRCA1 的相互作用，并被去泛素化酶 USP11（300050）抵消，而去泛素化酶 USP11 本身也受到细胞周期的控制。通过 RAD51（179617）募集、计划外 DNA 合成和基于 CRISPR-Cas9 的基因靶向测定来测量，BRCA1-PALB2 相互作用的恢复与 DNA 末端切除的激活相结合足以诱导 G1 期的同源重组。奥尔特温等人。

▼ 基因结构

Xia 等人（2007）和里德等人（2007）确定PALB2基因包含13个外显子。

▼

夏测图等人（2006）指出 PALB2 基因定位于染色体 16p12。

▼ 分子遗传学

Fanconi 贫血，补充 N 组

夏等人（2007）鉴定出一名患者，该患者似乎代表了迄今为止未被识别的范可尼贫血补充组，指定为 N 亚型（FANCN; 610832）。该个体显示 FANCD2（227646）正常单泛素化，且未检测到 BRCA2（600185）或 FANCJ（609054）致病性改变。全长 PALB2 蛋白的缺乏和 BRCA2 数量的减少表明编码 PALB2 的基因中存在序列改变，因为 PALB2 与 BRCA2 相互作用，并且对于确定 BRCA2 在细胞核中的定位和稳定性很重要。在表型恢复（丝裂霉素 C 抗性）的患者淋巴母细胞亚系中，发现了正常量的 BRCA2，而没有再次出现 PALB2。夏等人（2007）对该患者的基因组 DNA 和 cDNA 进行了测序，发现外显子 4 中存在明显纯合或半合的无义突变，导致氨基酸变化 Y551X（610355.0001）。由于这种突变仅在母亲中检测到，Xia 等人（2007）怀疑该患者是复合杂合子，因为其父本等位基因在外显子 4 突变区域发生缺失。多重连接依赖性探针扩增（MLPA）分析证实父系等位基因（610355.0002）上存在基因内缺失。cDNA 测序和 MLPA 分析发现了回复体细胞中的第二个序列改变，该改变恢复了部分 PALB2 开放解读码组（ORF），这可以解释 PALB2 活性的恢复。纠正性改变从 mRNA 中删除了包含过早停止的外显子 4，导致外显子 3 和 5 的框内融合。随后的基因组测序显示，母体等位基因的内含子 3 和 4 中的 Alu 重复序列之间存在 5,962 bp 的缺失，这可能是由 Alu 介导的自发重组产生的。进一步的研究表明，具有大内部缺失的缩短的 PALB2 蛋白具有功能，而 PALB2 N 端 550 个残基不能单独发挥功能。

里德等人（2007）在 7 个患有范可尼贫血和儿童早期癌症的家庭中证明了 PALB2 的致病性突变，表明双等位基因 PALB2 突变导致范可尼贫血的新亚型 FA-N，并且与双等位基因 BRCA2 突变类似，会导致儿童患癌症的高风险。

成人癌症易感性

由于 PALB2 对于 BRCA2 在 DNA 修复和肿瘤抑制中的功能至关重要，因此原则上它也可能是一种肿瘤抑制蛋白。夏等人（2007）指出，他们与 FANCN 研究的个体的几个家庭成员确实患有肿瘤，其中一些肿瘤属于 BRCA2 肿瘤谱：食道癌、乳腺癌、前列腺癌和胃癌。里德等人（2007）认为，鉴于 PALB2 和 BRCA2 之间的密切功能联系以及与编码它们的基因中的双等位基因突变相关的相似表型，单等位基因 PALB2 突变可能会导致对成人癌症的易感性，这似乎是合理的。

乳腺癌易感性

为了研究单等位基因 PALB2 突变是否会导致乳腺癌易感性（114480），Rahman 等人（2007）对家族性乳腺癌谱系中未发现 BRCA1 或 BRCA2 突变的乳腺癌个体以及 1,084 名对照个体的 PALB2 基因进行了测序。他们在 923 名家族性乳腺癌患者中的 10 名中发现了单等位基因截短 PALB2 突变，而没有任何对照者存在（p = 0.0004），并表明此类突变使患乳腺癌的风险增加 2.3 倍。结果确立PALB2为乳腺癌易感基因，并进一步证明范可尼贫血-DNA修复途径与乳腺癌易感性的密切关系。

埃尔科等人（2007）在芬兰筛查了 PALB2 突变，发现移码突变 1592delT（参见 610355.0006）在家族性乳腺癌病例中的出现频率与血统匹配的人群对照相比显着升高。由该突变引起的截短的 PALB2 蛋白几乎没有保留 BRCA2 结合能力，并且缺乏同源重组和交联修复。在未选择的乳腺癌个体中对 c.1592delT 进行进一步筛查发现，与对照组相比，患者中这种突变的富集程度约为 4 倍。大多数未选择的突变阳性病例具有家族性疾病发展模式。此外，还观察到 1 个多代前列腺癌家族分离了 1592delT 截短等位基因。埃尔科等人。

Foulkes et al.（2007） sequenced PALB2 in a sample of 50 French Canadian women diagnosed with either early-onset or familial breast cancer at a single Montreal hospital. The variants identified in this sample were then screened in 356 additional women with breast cancer diagnosed before age 50 years. Foulkes et al.（2007） identified a single protein-truncating mutation（Q775X; 610355.0012） in the PALB2 gene in 1 of the 50 high-risk women. This variant was present in 2 of 356 breast cancer cases and was not present in any of 6,440 newborn controls（p = 0.003）.

Tischkowitz 等人通过筛选 PALB2 基因（2012）在 559 名对侧乳腺癌患者中，0.9% 发现了 5 个致病性截短突变，而作为对照的 565 名单侧乳腺癌女性中没有 PALB2 突变（p = 0.04）。在突变携带者中，第一次和第二次乳腺癌的中位年龄分别为 46 岁和 55 ，所有先证者至少有 1 名一级亲属患有乳腺癌，致病性 PALB2 突变携带者的相对风险为 5.3。两组中罕见错义突变的频率相似，表明罕见 PALB2 错义突变不会强烈影响乳腺癌风险。

张泰奥等人（2013）在来自澳大利亚和新西兰的 BRCA1 和 BRCA2 突变阴性的多发性乳腺癌家族中筛查了 PALB2 突变。作者鉴定了 2 个无义突变、2 个移码突变、10 个错义变异、8 个同义变异和 4 个内含子区域变异。在 4 个 PALB2 无效突变中，只有 1 个之前未被报道过。大多数患者患有高级别浸润性导管癌。张泰奥等人（2013）得出结论，大约 1.5%（95% 置信区间，0.6 至 2.4）的澳大利亚多重乳腺癌家族分离 PALB2 中的无效突变，最常见的是 W1038X（610355.0013）。

卡图奇等人（2014）对来自意大利乳腺癌家族的 575 名 BRCA1/BRCA2 突变呈阴性的先证者进行了筛查，发现 2.1% 的先证者在 PALB2 中存在有害突变。其中之一是在意大利北部贝加莫省反复出现的无义突变（Q343X；610355.0011）。

安东尼奥等人（2014）分析了 154 个家庭的 362 名成员患乳腺癌的风险，这些成员在 PALB2 中存在有害的截短、剪接或缺失突变。女性PALB2突变携带者患乳腺癌的风险在40岁以下人群中是普通人群的8至9倍，在40至60岁人群中是普通人群的6至8倍，在60岁以上人群中是普通人群的5倍。估计女性突变携带者在 50 岁时患乳腺癌的累积风险为 14%（95% 置信区间，9 至 20），到 70 岁时为 35%（95% 置信区间，26 至 46）。乳腺癌风险还受到出生队列（p 小于 0.001）和其他家族因素（p = 0.04）的显着影响。PALB2 女性突变携带者在 70 岁时患乳腺癌的绝对风险范围为：无乳腺癌家族史的患者为 33%（95% 置信区间，25 至 44）；50 岁时有 2 名或以上一级亲属患有乳腺癌的患者为 58%（95% 置信区间，50 至 66）。安东尼奥等人（2014）计算得出，PALB2 功能丧失突变约占乳腺癌家族聚集的 2.4%。安东尼奥等人（2014）得出的结论是，他们的数据表明 PALB2 突变携带者的乳腺癌风险可能与 BRCA2 突变携带者的乳腺癌风险重叠。50 至 66）对于有 2 名或以上一级亲属在 50 岁患有乳腺癌的人。安东尼奥等人（2014）计算得出，PALB2 功能丧失突变约占乳腺癌家族聚集的 2.4%。安东尼奥等人（2014）得出的结论是，他们的数据表明 PALB2 突变携带者的乳腺癌风险可能与 BRCA2 突变携带者的乳腺癌风险重叠。50 至 66）对于有 2 名或以上一级亲属在 50 岁患有乳腺癌的人。安东尼奥等人（2014）计算得出，PALB2 功能丧失突变约占乳腺癌家族聚集的 2.4%。安东尼奥等人（2014）得出的结论是，他们的数据表明 PALB2 突变携带者的乳腺癌风险可能与 BRCA2 突变携带者的乳腺癌风险重叠。

Lee 和 Ang（2014）回应了 Antoniou 等人的论文（2014）。他们使用靶向捕获方法和下一代测序技术，对新加坡一家风险评估诊所招募的 100 名亚洲患者进行了 PALB2、BRCA1 和 BRCA2 突变筛查。在 78 名不携带 BRCA1 或 BRCA2 突变的患者中，有 3 名（4%）检测到蛋白质截短突变，并通过桑格测序验证了这些突变。此外，在一名男性乳腺癌患者和一名卵巢癌患者中检测到有害的 PALB2 突变，这强调了对怀疑有 BRCA2 突变的人进行 PALB2 突变筛查的必要性。

胰腺癌易感性

Jones 等人在一名胰腺癌患者（PNCA3; 613348）中进行了肿瘤 DNA 先前的测序（2009）在筛选的 20,661 个编码基因中发现了 15,461 个种系变异。包括 PALB2 在内的三个基因在种系 DNA 和肿瘤 DNA 中均携带变异。PALB2 被认为是最好的候选者，因为在健康个体中终止 PALB2 突变的情况很少见，而且 PALB2 以前曾被认为与乳腺癌和范可尼贫血有关。该患者携带 4 个碱基对的种系缺失，导致移码（610355.0007）。琼斯等人（2009）在 96 名家族性胰腺癌患者中的 3 名患者中发现了截短突变。尽管一些家庭认为琼斯等人（2009）被鉴定为 PALB2 终止突变，有乳腺癌和胰腺癌病史，并非所有家庭都观察到乳腺癌。琼斯等人（2009）得出结论，PALB2 似乎是遗传性胰腺癌第二常见的突变基因。最常见的突变基因是 BRCA2，其蛋白质产物是 PALB2 蛋白质的结合伴侣。

▼ 动物模型

兰塔卡里等人（2010）发现 Palb2 +/- 小鼠外观正常且具有生育能力；他们从出生到8个月大时的最后一次随访都没有肉眼可见的肿瘤。纯合 Palb2 -/- 小鼠胚胎在胚胎第 9.5 天之前死亡。突变体胚胎较小且发育迟缓，并且在原肠胚形成后表现出有缺陷的中胚层分化。在Palb2 -/- 胚胎中，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21（CDKN1A；116899）的表达增加，并且Palb2 -/- 囊胚在体外表现出生长缺陷。因此，在 Palb2 -/- 小鼠胚胎早期发育中观察到的表型与 Brca1（113705）和 Brca2（600185）敲除小鼠中的表型相似。作者得出结论，PALB2 基因在小鼠早期胚胎发生中发挥重要作用，并且该蛋白质对于细胞增殖至关重要，

▼ 等位基因变异体（13 个选定示例）：

.0001 范可尼贫血，补充组 N
PALB2，TYR551TER
在患有补充组 N 范可尼贫血（FANCN；610832）的婴儿中，Xia 等人（2007）发现 PALB2 基因中 2 个突变存在复合杂合性：外显子 4 中的 1802T-A 颠换导致母体等位基因上的蛋白质（Y551X）过早终止，以及遗传自父亲的基因内缺失（610355.0002）。

.0002 范可尼贫血，补充组 N
PALB2，EX2-6DEL
用于讨论 Xia 等人在补充组 N 范可尼贫血（FANCN; 610832）患者中以复合杂合状态发现的 PALB2 基因（ex2-6del）中的基因内缺失（2007），参见 610355.0001。

.0003 FANCONI 贫血，补充组 N
乳腺癌，易感性，包括
PALB2，TYR1183TER
在 2 个孤立的家族中，1 个是英国人，另一个是北美人，Reid 等人（2007）发现互补组 N 的范可尼贫血（FANCN; 610832）与 PALB2 基因外显子 13 中的 3549C-G 颠换有关。颠换导致密码子 1183（Y1183X）处的终止密码子被酪氨酸取代。在英国家族中，Y1183X突变与Q988X突变（610355.0004）以复合杂合状态存在；在北美家族中，具有移码突变（610355.0005）。

拉赫曼等人（2007）在 3 名无血缘关系的乳腺癌女性（114480）中发现了杂合状态的 3549C-G 突变，这些女性均来自多发乳腺癌病例的家庭。其中一名妇女还患有黑色素瘤。

.0004 FANCONI 贫血，补充组 N
乳腺癌，易感性，包括
PALB2，GLN988TER
在患有 Fanconi 贫血的英国家庭中，补充组 N（FANCN; 610832），Reid 等人（2007）在具有第二个提前终止突变的复合杂合性中发现 PALB2 基因的外显子 9 中存在 2962C-T 转换，导致蛋白质（Q988X）提前终止（610355.0003）。

.0005 范可尼贫血，补充组 N
乳腺癌，易感性，包括
PALB2，1-BP DEL，3116A
在患有范可尼贫血的北美家庭中，补充组 N（FANCN; 610832），Reid 等人（2007）在具有提前终止突变的复合杂合性 PALB2 基因的外显子 11 中发现了 1 bp 缺失 3116delA（N1039fs）（610355.0003）。

Rahman 等人在来自患有家族性乳腺癌的孤立无关家庭的 3 名乳腺癌患者（114480）中（2007）在 PALB2 基因中发现移码突变：3116delA、asn1039fs。

.0006 乳腺癌，对
PALB2、1-BP DEL 的易感性，1592T
Erkko 等人（2007）对芬兰北部 113 个 BRCA1/BRCA2 突变阴性乳腺癌或乳腺癌卵巢癌（114480）个家庭的先证者进行了筛查。在 3 名先证者中检测到 PALB2 编码序列第 1592 号核苷酸处的胸苷 1 bp 缺失，但仅在 2,501 名对照中的 6 名先证者中检测到，优势比为 11.3，95% 置信区间为 1.8 至 57.8。该改变应导致 leu531 处发生移码，新的开放解读码组在终止前前进 28 个密码子。在芬兰 1,918 例未经选择的乳腺癌病例中，有 18 例也发现了这种突变（比值比为 3.94，95% CI 1.5-12.1）。

.0007 胰腺癌，对 3
PALB2、4-BP DEL、172TTGT 的易感性
在一名胰腺癌患者（PNCA3；613348）中，其肿瘤 DNA 先前已被测序，Jones 等人（2009）发现 PALB2 基因中 4 个碱基对的杂合种系缺失，TTGT 大约位于外显子 3 的核苷酸 172 处，在密码子 58 处产生移码。胰腺癌还在体细胞上获得了过渡突变，即外显子 10（IVS10+2）的规范剪接位点处的 C 到 T 转变。

.0008 胰腺癌，对 3
PALB2，IVS5，GT，-1 的易感性
在患有家族性胰腺癌（PNCA3；613348）的患者中，Jones 等人（2009）在 PALB2 基因内含子 5 的 -1 位置鉴定出杂合种系 G 到 T 颠换。这种突变影响剪接。

.0009 胰腺癌，对 3
PALB2、1-BP DEL、3116A 的易感性
在患有家族性胰腺癌（PNCA3；613348）的患者中，Jones 等人（2009）鉴定出 PALB2 基因外显子 11 中核苷酸 3116 处腺嘌呤的杂合种系缺失。

.0010 胰腺癌，对 3
PALB2，3256C-T 的易感性
在患有家族性胰腺癌（PNCA3；613348）的患者中，Jones 等人（2009）在 PALB2 基因外显子 12 的核苷酸 3256 处鉴定了杂合种系 C 到 T 的转变。

.0011 乳腺癌，对
PALB2、GLN343TER 的易感性
在来自意大利乳腺癌（114480）家族的 575 名先证者中，BRCA 基因突变呈阴性，Catucci 等人（2014）发现 12 名携带者（2.1%）携带 PALB2 有害突变。其中一种突变是外显子 4 中的 c.1027C-T 转变，在来自意大利北部贝加莫省的 3 名病例中发现了这种突变。在米兰招募的 332 名 BRCA 阴性乳腺癌患者中未发现该突变携带者，但在贝加莫招募的 113 名 BRCA 阴性乳腺癌患者中发现了 6 名携带者（5.3%）。在贝加莫的 477 名女性献血者中还发现了另外 2 名携带者（0.4%）（p 小于 0.01，Fisher 精确检验）。

.0012 乳腺癌，对
PALB2、GLN775TER 的易感性
Foulkes 等人在一名 54 岁时被诊断患有浸润性导管乳腺癌（114480）的法裔加拿大女性中（2007）鉴定了 PALB2 基因中的 c.2323C-T 转变，导致 gln775 到 ter（Q775X）的取代。在 50 岁之前诊断的 356 名其他乳腺癌患者中，有 2 名患者存在这种变异，但在 6,440 名新生儿对照中不存在这种变异（p = 0.003）。福克斯等人（2007）指出，这种突变占法裔加拿大女性早发乳腺癌病例的 0.5%，并且由于人群中的创始人效应，该突变似乎具有单一起源。

.0013 乳腺癌，对
PALB2、TRP1038TER（rs180177132）的易感性
在来自 2 个乳腺癌家族（114480）的先证者中，Rahman 等人（2007）鉴定了 PALB2 基因中的 3113G-A 转变，导致 trp1038 至 ter（W1038）氨基酸取代。一名先证者在43岁时被诊断出患有乳腺癌，并且有3名亲属患有乳腺癌；另一名先证者于 49 岁被诊断，有 4 名受影响的亲属。

Teo 等人在来自澳大利亚和新西兰的 747 个多发性乳腺癌家族中的 8 个中（2013）鉴定了 PALB2 基因中 c.3113G-A 转换的分离。携带该突变的患者的中位诊断年龄为 48.5 ，范围为 32 至 79 岁。张泰奥等人（2013）在 3113G-A 突变的 RT-PCR 检测中鉴定出 2 个替代转录本。一个涉及外显子 10 的删除（117 bp；r.2997_3113del、Gly1000_Gly1038del），另一个涉及外显子 10 的 31 bp 删除（r.3083_3113del、Gly1028fsTer3）。