体肌病伴早发Paget病，无额颞叶痴呆3

在真核细胞中，新生的RNA聚合酶II转录物在细胞核中与特定蛋白质结合，形成称为HNRP或40S的核糖核蛋白复合物。40S颗粒的蛋白质部分具有6个主要成分，称为核心蛋白质，A1 / A2，B1 / B2和C1 / C2，以及许多其他蛋白质。Buvoli等（1988）分离并测序了人类HNRPA1的cDNA。

细胞遗传学位置：12q13.13
基因座标（GRCh38）：12：54,280,725-54,287,086

▼ 基因结构
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Biamonti等（1989）分离了一个活跃的HNRNPA1基因。该基因包含10个外显子，跨度4.6 kb。

▼ 测绘
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通过使用含有活性HNRNPA1基因以及13.5kb侧翼序列的噬菌体基因组克隆进行非同位素原位杂交，Saccone等人（1992）将该基因定位到染色体12q13.1。为了抑制与假基因序列的杂交，将超过探针的未标记HNRNPA1 cDNA添加到杂交混合物中。

▼ 基因功能
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迈克尔等（1995年）报道HNRPA1在核和细胞质之间连续穿梭，并含有38个氨基酸的结构域，称为M9，既可作为核定位又可作为核输出信号。他们建议HNRPA1和其他穿梭hnRNPs在输出到细胞质的过程中充当RNA的载体。

Pollard等（2000年）试图确定反式剪接调节因子SF2 / ASF的核浓度（600812）和HNRNPA1及其剪接变体HNRNPA1B，在调节特定蛋白同工型的表达中起着至关重要的作用，该蛋白衍生自单个pre-mRNA转录物的可变剪接。SF2 / ASF和HNRNPA1 / A1B的表达在足月或自然分娩时从成年女性和成年女性的成对上肢（体）和下肢子宫肌层样本中确定，并与使用特定单克隆抗体的非妊娠对照组样本进行比较。SF2 / ASF水平在子宫下部区域显着增加，这与妊娠期间HNRNPA1 / A1B水平的平行下降有关。相反，在怀孕期间子宫上部区域观察到相反的模式，其中HNRNPA1 / A1B明显上调，SF2 / ASF水平远低于子宫下部。

鹿岛等（2007）在SMN2基因的外显子7附近鉴定了一个高亲和力的HNRNPA1结合位点（601627），并且表明HNRNPA1促进了该外显子的跳跃。HeLa细胞中HNRNPA1和HNRNPA2的耗尽（600124）恢复了第7外显子的包涵。鹿岛等（2007）表明，BRCA1（113705）和FBN1（134797）的疾病相关外显子跳跃突变引入了相同的高亲和力HNRNPA1结合位点。HNRNPA1和HNRNPA2的耗竭对突变BRCA1的剪接没有影响，但部分拯救了FBN1中的剪接。鹿岛等（2007年）得出的结论是HNRNPA1可以作为剪接位点阻遏物。

使用免疫共沉淀分析，金等（2007）发现丙型肝炎病毒（HCV;参见609532）NS5b RNA聚合酶与HNRPA1相互作用。HNRPA1还与另一种NS5b结合蛋白SEPT6（300683）相互作用，表明存在三分子复合物。抑制HNRPA1或SEPT6抑制了HCV复制。

大卫等（2010）显示3种异质核糖核蛋白（hnRNP）蛋白，聚嘧啶束结合蛋白（PTB，也称为hnRNPI; 600693），hnRNPA1和hnRNPA2（600124）与PKM2基因第9外显子侧翼的序列具有抑制性结合（179050），导致第10外显子被包涵，并且丙酮酸肌酸激酶的PKM2（胚）同工型表达。大卫等（2010）还证明了致癌转录因子c-MYC（190080）上调了PTB，hnRNPA1和hnRNPA2的转录，从而确保了较高的PKM2 / PKM1比。建立与癌症的相关性，大卫等（2010年）显示人类神经胶质瘤（137800）以与PKM2表达相关的方式过表达c-Myc，PTB，hnRNPA1和hnRNPA2。大卫等（2010年）得出的结论是，他们的研究结果定义了调节肿瘤细胞增殖所需的另一种剪接事件的途径。

端粒的维持既需要DNA复制，又需要通过庇护素封端。这两个过程使用2个单链DNA（ssDNA）结合蛋白，复制蛋白A（RPA;参见179835）和端粒1的保护（POT1; 606478）。POT1消融导致端粒的共济失调-毛细血管扩张和Rad3相关的检查点激酶（ATR; 601215）活化，表明POT1拮抗RPA与端粒ssDNA的结合。出乎意料的是，Flynn等（2011）发现纯化的POT1及其功能伙伴TPP1（609377）无法有效防止RPA与端粒ssDNA结合。在细胞提取物中，他们发现了一种新的活性，可特异性取代端粒ssDNA的RPA而不是POT1。使用纯化的蛋白质，Flynn等（2011年）表明hnRNPA1概括了RPA置换活动。RPA置换活性在S期早期被含端粒重复序列的RNA（TERRA）抑制，但是当TERRA水平在端粒下降时在S期后期释放。有趣的是，TERRA还通过除去hnRNPA1来促进POT1与端粒ssDNA的结合，这表明S期后TERRA的重新积累有助于完成端粒ssDNA上的RPA-to-POT1转换。Flynn等（2011年）结论是，hnRNPA1，TERRA和POT1协同作用，可在DNA复制后从端粒ssDNA置换RPA，并促进端粒加帽以保持基因组完整性。

Kim等（2013年）报道，HNRNPA1具有一个C端富含甘氨酸的域，该域对于活性至关重要，并介导与TDP43的相互作用（605078）。该低复杂性结构域预计在本质上是未折叠的，并且具有类似于酵母病毒结构域的氨基酸组成。大约250种人类蛋白质，包括与神经退行性疾病相关的几种RNA结合蛋白质，都具有类似的独特distinctive病毒样结构域（PrLD），富含不带电荷的极性氨基酸和甘氨酸。RNA结合蛋白中的PrLD对核糖核蛋白颗粒的组装至关重要。Kim等（2013年）表明，HNRNPA1具有内在的趋势，即组装成自种的原纤维。

通过酵母2杂交筛选人脑cDNA文库，Gilpin等人（2015）发现，HNRNPA1，HNRNPA3（的富含甘氨酸的C-末端605372），和HNRNPU（602869）相互作用与人类UBQLN2（的中心域300264）。蛋白质相互作用和免疫共沉淀测定证实了UBQLN2与HNRNPA1和HNRNPU之间的结合。击倒NSC-34运动神经元中的小鼠Ubqln2会破坏Hnrnpa1的稳定性，从而增加其营业额。所有5 ALS15（300857）在UBQLN2（的中心结构域-相关突变一个地址Pxx重复内300264.0001 - 300264.0005）减少了与HNRNPA1其相互作用。同样，IBMPFD3（615424HNRNPA1（D262V; 164017.0001）相关的突变减少了它与UBQLN2的相互作用。

▼ 基因家族
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Buvoli等（1988）通过Southern分析证明HNRPA1特异性序列作为约30个成员的多基因家族存在于人基因组中，其中大多数对应于加工类型的假基因。

新大陆灵长类动物显示对肾上腺，性腺和维生素D固醇/类固醇激素的相对靶器官抵抗力。这在没有同源核受体异常表达的情况下发生。相反，这些动物的异质核糖核蛋白（hnRNPs）水平升高，这些蛋白起着激素反应元件结合蛋白的作用，并减弱了靶基因的反式激活。Chen等（2003年）通过研究对具有正常维生素D受体（VDR; 601769）表达的维生素D活性形式有抗性的患者，研究为人类类似的机制提供了证据。该患者表现出骨骼异常和生化特征，通常与抗维生素D rick病有关（277440）。这些包括低血钙症，血清碱性磷酸酶升高和1,25-二羟基维生素D3循环水平升高。最初的共转染研究表明，患者的细胞通过野生型VDR抑制了基础和激素诱导的反式激活。电泳迁移率变动分析和Western / Southwestern印迹分析表明，这种抑制作用是由于核蛋白的过表达所致，该核蛋白与已知与类视黄醇X受体结合的DNA响应元件特异性相互作用（请参见180247）。）-VDR异二聚体。电泳迁移率变动分析中的抗体阻断表明该显性负性作用蛋白属于hnRNPA核酸结合蛋白家族。进一步的研究表明，该家族的几个成员，最著名的是HNRNPA1，能够抑制基础和1,25-二羟基维生素D3诱导的荧光素酶活性。因此，Chen等（2003年） 有人认为患者对维生素D的抵抗力与新世界灵长类动物中描述的相似，其中激素反应元件结合蛋白的异常表达可引起靶细胞对维生素D的抵抗力。该蛋白是hnRNP家族的成员与双链DNA相互作用的研究突显了类固醇激素信号转导所需的复杂机制的潜在重要新组成部分。

▼ 分子遗传学
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包涵体肌病和阿尔茨海默氏病

Kim等（2013年）确定了一个常染色体显性遗传多系统蛋白病（IBMPFD3；615424）家族（家族2，最初由Kottlors等人（2010）描述）中HNRNPA1基因的错义突变。同一域中的不同变化导致常染色体显性家族性肌萎缩性侧索硬化（ALS20; 615426）。

通过对HNRNPA1基因的编码外显子进行测序，Le Ber等人（2014）未能在一组17例不相关的法国患者中发现致病突变，这些患者散发或家族性发生多系统蛋白病，表现为额颞叶变性（FTLD）和/或肌萎缩性侧索硬化（ALS）与骨Paget病分离（ PDB）和/或包涵体肌炎（IBM）。FTLD或FTLD / ALS的60个先证者均未发现突变。通过对HNRNPA1基因的the病毒样结构域进行测序，Seelen等人（2014年）135例家族性ALS，1,084例散发性ALS，68例家族性FTLD，74例散发性FTLD和31例散发性IBM患者，也没有发现任何非同义词突变。所有患者均来自荷兰。两项研究的结果表明，HNRNPA1中的突变是这种疾病的非常罕见的原因。

关联待确认

缺少外显子13的选择性剪接的HMGCR转录物的表达与LDL胆固醇的变化有关。Yu等（2014）试图识别调节HMGCR（142910）选择性剪接的分子。他们选择跟随HNRNPA1，因为rs3846662（一种调节外显子13跳跃的HMGCR SNP）预计会改变HNRNPA1结合基序。Yu等（2014）不仅证明了rs3846662不仅可以调节HNRNPA1的结合，还可以抑制人肝癌细胞系中的固醇减少，从而降低HNRNPA1 mRNA的水平，这种作用可以通过固醇添加来逆转。HNRNPA1的过表达通过以等位基因相关的方式直接增加外显子13跳跃并特异性稳定HMGCR13（-）转录本来增加HMGCR13（-）与HMGCR转录本总数的比率。重要的是，HNRNPA1的过表达还减少了HMGCR酶的活性，增强了LDL-胆固醇的摄取，并增加了细胞载脂蛋白B（APOB; 107730）。与HNRNPA1相关联的SNP外显子8的选择性剪接，rs1920045，与总胆固醇小他汀类药物诱导的减少在2次孤立的临床试验中也相关联。Yu等（2014年） 结论认为，HNRNPA1在心血管疾病风险和他汀类药物反应的变化中起作用。

▼ 等位基因变异体（3个示例）：
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.0001包括早发性疾病的躯体肌病，无前颞叶痴呆3（1家族）
HNRNPA1，ASP314VAL
最初由Kottlors等人描述的具有常染色体显性遗传性包涵体的肌病和骨骼的Paget病（IBMPFD3; 615424）（2010），Kim等（2013）在HNRNPA1的长同工型（短同工型中的785）的核苷酸941的核苷酸处进行了A到T的转化，导致了asp314-to-val（D314V）（ASP262VAL，D262V在短同工型中）。该突变在NHLBI外显子组测序项目中未发现，并改变了通过果蝇保守的天冬氨酸，其天花中心位于一个H病毒样结构域（PrLD），该基序在人类HNRNPA / B家族的多个人类旁系同源物中保守。预测该突变可增强病毒样行为。

Gilpin等（2015年）证明了HNRNPA1中的D262V突变降低了它与UBQLN2的相互作用（300264）。

.0002肌萎缩侧索硬化症20
HNRNPA1，ASP314ASN
Kim等在分离常染色体显性ALS的家庭中（ALS20; 615426）（2013）在HNRNPA1的长同种型（784的短同种型）的核苷酸940处发现了一个杂合的G到A的过渡，导致在314位密码子（D314N; ASP262ASN，D262N中的天冬氨酸被转化为天冬酰胺）。短异构体）。该突变替代了IBMPFD3患者中相同的高度保守的天冬氨酸（请参阅164017.0001）。在NHLBI外显子组测序项目中未发现此突变。

.0003肌萎缩侧索硬化症20
HNRNPA1，ASN319SER
Kim等人在散发性经典晚发型肌萎缩性侧索硬化症患者中（ALS20; 615426）（2013）在HNRNPA1的长同工型（短同工型800）的核苷酸956处检测到A到G的杂合性，导致319位密码子被天冬酰胺转化为丝氨酸（N319S; ASN267SER，N267S在短异构体）。该变体以HNRNPA1的核心PrLD为中心，并引入了有效的空间拉链，可加速病原性原纤维化的形成。