液泡ATP酶组装因子VMA21; VMA21

VMA21，酿酒酵母，同系物

HGNC 批准的基因符号：VMA21

细胞遗传学位置：Xq28 基因组坐标（GRCh38）：X:151,396,594-151,409,363（来自 NCBI）

▼ 描述

VMA21 是酵母 Vma21 的人类同源物，酵母 Vma21 是液泡 ATP 酶（V-ATP 酶；参见 607027）的重要组装伴侣（Ramachandran 等人，2013）。

▼ 克隆和表达

Ramachandran 等人（2013）报道人类 VMA21 与酵母 Vma21 的氨基酸相似性不到 22%，并且缺乏关键的二赖氨酸内质网（ER）返回信号。他们发现 VMA21 以 4.7 kb 转录本的形式普遍表达。在人成纤维细胞和小鼠 C2C12 成肌细胞中，VMA21 定位于 ER、COPII（参见 610511）囊泡和 ER-高尔基体中间室，与酵母 Vma21 类似。然而，与酵母 Vma21 不同，哺乳动物 VMA21 不存在于高尔基体中，并且不会循环回内质网。

▼ 基因功能

酿酒酵母V-ATP酶是一个多亚基复合体，由外周膜（V1）部分和完整膜（V0）部分组成。马尔库斯等人（2004）表明酵母 Vma21 在协调 V0 亚基的组装以及护送组装的 V0 复合物进入内质网衍生的转运囊泡中具有重要作用。

拉马钱德兰等人（2013）表明人类VMA21完全拯救了缺乏Vma21的酵母菌株。他们发现，HEK293 细胞的轻膜部分中的 VMA21 免疫沉淀可共沉淀 V0 复合物，与酵母中的发现类似。免疫细胞化学分析显示 VMA21 与 V-ATP 酶亚基共定位。免疫沉淀分析表明，VMA21 至少部分通过 c-prime-prime 亚基（ATP6V0B；603717）与 V0 复合物相互作用。

Ramachandran 等人对 VMA21 进行了早期研究（2009）由于数据表述错误，而非结论的有效性，于 2010 年被作者撤回。

▼ 基因结构

Ramachandran 等人（2013）确定VMA21基因有3个外显子。

▼ 测绘

Ramachandran 等人的地图（2013）指出 VMA21 基因对应到染色体 Xq28。

▼ 分子遗传学

Ramachandran 等人在来自 14 个家族的 45 名伴有过度自噬的 X 连锁肌病（XMEA; 310440）患者中进行了研究（2013）在 VMA21 基因中鉴定出 6 个不同的单核苷酸取代。其中四个是内含子；1 发生在编码序列中，但废除了预测的剪接增强子位点；1 出现在 3-prime UTR 的终止密码子之后。拉马钱德兰等人（2013）发现 XMEA 患者的细胞溶酶体 pH 值升高，并导致自噬的常见最终降解阶段部分受阻。对患者成纤维细胞和淋巴母细胞进行的定量 RT-PCR 显示，VMA21 mRNA 减少了 32% 至 58%，包括具有 3-prime UTR 突变的患者。Western blot分析和免疫组织化学显示VMA21蛋白也减少，V-ATP酶活性降低至正常值的10%至30%。突变型和野生型小基因的转染实验显示，与野生型相比，突变型小基因的 mRNA 减少了 40% 以上。患者细胞还表现出巨自噬的代偿性增加，部分是通过降低细胞游离氨基酸水平来抑制 mTOR 途径（601231）。VMA21 沉默后细胞中 VMA21 水平的恢复恢复了正常形态。这些患者之前曾在 2009 年从 Cell 撤回的一篇论文中进行过报道（Ramachandran 等，2009）。VMA21 沉默后细胞中 VMA21 水平的恢复恢复了正常形态。这些患者之前曾在 2009 年从 Cell 撤回的一篇论文中进行过报道（Ramachandran 等，2009）。VMA21 沉默后细胞中 VMA21 水平的恢复恢复了正常形态。这些患者之前曾在 2009 年从 Cell 撤回的一篇论文中进行过报道（Ramachandran 等，2009）。

Kurashige 等人对一名患有 XMEA 的 52 岁日本男子进行了治疗（2013）在 VMA21 基因（300913.0004）中发现了一个半合子内含子突变。

Yan 等人最初报道了 2 名患有 XMEA 的兄弟（2005），Munteanu 等人（2015）鉴定出 VMA21 基因中的半合子突变（300913.0007）。患者细胞显示 VMA21 mRNA 减少（正常对照的 22% 至 25%），并且 V-ATP 酶活性显着降低（对照的 13%）。

Ruggieri 等人在 2 名不相关的 XMEA 患者中（2015）鉴定了 VMA21 基因中的 2 个不同的基因内缺失，分别发生在 3-prime 非翻译区和内含子 1 中（300913.0008 和 300913.0009）。鲁杰里等人（2015）指出，如果基因检测仅限于 cDNA 测序，大多数患者将错过 XMEA 的分子诊断，并强调将 VMA21 基因的非编码区域纳入肌营养不良和肌病基因检测组的重要性。

▼ 等位基因变异体（9 个选定示例）：

.0001 X 连锁肌病，自噬过度
VMA21，IVS1，AC，-27
来自 2 个无关家族的 4 名受影响个体，患有 X 连锁肌病，自噬过度（XMEA；310440），Ramachandran 等人（2013）在 VMA21 基因内含子 1 的预测剪接分支点中鉴定出半合子 c.54-27A-C 颠换。

.0002 X 连锁肌病，自噬过度
VMA21，IVS1，AT，-27
在一名患有 X 连锁肌病且自噬过度的法国患者中（XMEA；310440），Ramachandran 等人（2013）在 VMA21 基因内含子 1 的预测剪接分支点中鉴定出半合子 c.54-27A-T 颠换。

.0003 X 连锁肌病，伴有过度自噬
VMA21，IVS2，AG，+4
在来自 3 个法国家庭的 6 名患有 X 连锁肌病并伴有过度自噬的患者中（XMEA；310440），Ramachandran 等人（2013）在 VMA21 基因的内含子 2 中发现了半合子 c.163+4A-G 转换。预计该突变会影响 U1 snRNA（参见 180680）与 5 素剪接位点的结合。

.0004 X 连锁肌病，伴有过度自噬
VMA21，IVS2，TG，-7
在来自 3 个法国家庭的 11 名患有 X 连锁肌病并伴有过度自噬的患者中（XMEA；310440），Ramachandran 等人（2013）在 VMA21 基因的内含子 2 中发现了半合子 c.164-7T-G 颠换。该突变将嘌呤引入聚嘧啶束中，预计这会降低 U2AF 剪接因子的结合效率（参见 191317）。

仓重等人（2013）在一名患有 XMEA 的日本男性中发现了半合子 c.164-7T-G 突变，该男性有该疾病的家族史。

克罗克特等人（2014）在一名 55 岁患有迟发性 XMEA 的男性中发现了半合子 c.164-7T-G 突变。71 岁时，他仍能行走。

该突变与另一个多嘧啶束突变（300913.0007）相邻。

.0005 X 连锁肌病，伴有过度自噬
VMA21, 272G-C
Ramachandran 等人在来自 2 个芬兰家庭的 7 名患有 X 连锁肌病并伴有过度自噬的患者中（XMEA; 310440）（2013）在 VMA21 基因的外显子 3 中鉴定出半合子 c.272G-C 颠换，这将废除预测的剪接增强子位点。

.0006 X 连锁肌病，伴有过度自噬
VMA21，TER+6，AG
在来自 3 个家族的 20 名患有 X 连锁肌病并伴有过度自噬的患者中（XMEA；310440），Ramachandran 等人（2013）在 VMA21 基因（c.Ter+6A-G）的 3 素非翻译区（UTR）中发现了半合子 A 到 G 的转变，预计会破坏转录稳定和加工因子的结合。

.0007 肌肉病，X 连锁，自噬过度
VMA21，IVS2，TG，-6
Yan 等人最初报道了 2 名患有 X 连锁肌病并伴有过度自噬的兄弟（XMEA; 310440）（2005），Munteanu 等人（2015）在 VMA21 基因的内含子 2 中发现了半合子 c.164-6T-G 颠换，导致保守的聚嘧啶序列内的嘌呤被取代。在 949 条对照染色体中未发现该突变，并且公共或内部序列数据库中不存在该突变。患者细胞显示 VMA21 mRNA 减少（正常对照的 22% 至 25%），并且 V-ATP 酶活性显着降低（对照的 13%）。患者患有严重的先天性疾病，Munteanu 等人（2015）归因于V-ATP酶活性非常低。c.164-6T-G 突变是常见 XMEA 突变 c.164-7T-G（300913.0004）的 1 个核苷酸。

.0008 X 连锁肌病，伴有过度自噬
VMA21，92-BP DEL，NT13
在一名患有严重 X 连锁肌病并伴有过度自噬的 14 岁意大利男孩中（XMEA；310440），Ruggieri 等人（2015）在 VMA21 基因（c.Ter13_Ter104del）的 3-prime 非翻译区中发现了一个半合子 92-bp 缺失。在 100 个种族匹配的对照或公共基因组或拷贝数变异数据库中均未发现该突变，而是遗传自患者未受影响的母亲。患者细胞的 VMA21 mRNA 和蛋白质水平降低。

.0009 X 连锁肌病，伴有过度自噬
VMA21，9-BP DEL，NT54
在一名 21 岁的欧洲-澳大利亚男子中，患有严重的 X 连锁肌病，伴有过度自噬（XMEA；310440），Ruggieri 等人（2015）在 VMA21 基因的内含子 1 中发现了一个半合子 9-bp 缺失（c.54-16_54-8del）。在 100 个种族匹配的对照或公共基因组或拷贝数变异数据库中未发现该突变；无法获得母亲 DNA。患者细胞的 VMA21 mRNA 和蛋白质水平降低。