干扰素、伽玛; IFNG

• IFG
• 干扰素，免疫；如果我

HGNC 批准基因符号：IFNG

细胞遗传学定位：12q15 基因组坐标（GRCh38）：12:68,154,767-68,159,739（来自 NCBI）

▼ 描述

干扰素-γ（IFNG） 或 II 型干扰素是一种细胞因子，对于抵抗病毒和细胞内细菌感染的先天性和适应性免疫以及肿瘤控制至关重要。异常的 IFNG 表达与许多自身炎症和自身免疫性疾病有关。IFNG 在免疫系统中的重要性部分源于其直接抑制病毒复制的能力，但最重要的是源于其免疫刺激和免疫调节作用。IFNG 主要由自然杀伤（NK） 和自然杀伤 T（NKT） 细胞产生，作为先天免疫反应的一部分，一旦出现抗原特异性免疫，则由 CD4（186940） 和 CD8（参见 186910） 细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL） 效应 T 细胞产生（Schoenborn 和 Wilson, 2007）。

▼ 克隆和表达

Naylor 等人（1983）确定从克隆的cDNA的核苷酸序列推导出的成熟γ-干扰素的146个氨基酸序列与其他干扰素的序列无关。

▼基因结构

Gray和Goeddel（1982）发现免疫干扰素基因含有4个外显子、一个重复的DNA元件和低阶多态性。似乎只有一个基因；γ-干扰素分解为 2 个成分（Yip 等人，1982）可能反映了翻译后加工。内勒等人（1983）指出，γ-干扰素与α-和β-干扰素（位于9p并且没有内含子）的不同之处在于存在3个内含子。

▼ 测绘

Naylor 等人的地图 Trent等人（1983）发现γ-干扰素基因位于12号染色体上。通过原位杂交，Trent等人（1982） 将 IFI 基因分配给染色体 12q24.1。

在 12 号染色体的物理图谱和遗传图谱上，Bureau 等人（1995） 将 IFG 基因定位到 D12S335 和 D12S313 微卫星附近。他们还在物理上将其对应到靠近 12q15 上 MDM2 癌基因（164875） 的位点，这是与之前到达的位置最接近的定位。

作者：FISH，Zimonjic 等人（1995） 将 IFNG 基因定位到染色体 12q14。对先前定位的修正解决了人类 12 号染色体和小鼠 10 号染色体同线图谱之间的差异。

正义等人（1990） 表明小鼠 Ifng 基因位于 10 号染色体上。 Shimizu 等人在多点回交中使用 RFLV（1992） 确定了 Ifng 基因相对于小鼠 10 号染色体上其他基因的图谱位置。

局等人（1995） 描述了小鼠 10 号染色体上与人类 12q15 同线性同源的区域中的 Ifng、Myf6、Mdm1（613813） 和 Mdm2 基因座的组织。

▼ 基因功能

Luster 等（1985） 表明，γ-干扰素调节 INP10 基因（147310），该基因编码与血小板因子 4（PF4; 173460） 和 β-血栓球蛋白（参见 PPBP; 121010） 氨基酸同源的蛋白质。

佐涅娃等人（1988） 发现保加利亚兄妹（年龄分别为 18 岁和 16 岁）的淋巴细胞培养物中植物血凝素诱导的 γ-IFN 合成失败。两人均患有反复感染，并表现出选择性 IgA 缺乏症，并且在 PHA 刺激下，母细胞转化指数降低。由于一侧或两侧颈动脉无痛性肿胀，两人的复发性“流感”有时都变得复杂起来。两人都曾在童年时期患过“蝴蝶风疹”，并接受过阑尾切除术。此外，两人都患有草酸盐肾结石。

在与干燥综合征相关的干眼患者中，人结膜上皮中 HLA-DR 抗原（参见 142860）和细胞内粘附分子 1（ICAM1；147840） 的表达上调（270150）。坪田等人（1999） 报道称，干燥综合征患者的这种上调可能是由干扰素-γ 通过转录因子 NFKB（核因子 kappa-B；参见 164011）的激活来控制的。

迪芬巴赫等人（1999） 研究了 IL12（参见 161561）和一氧化氮合酶 2（NOS2A；163730）（也称为诱导型 NOS（iNOS））与小鼠对寄生虫利什曼原虫的先天免疫的关系。在缺乏 iNOS 活性的情况下，IL12 无法阻止利什曼原虫寄生虫的遗传，不会刺激自然杀伤细胞产生细胞毒性或干扰素 γ 释放，并且无法激活 TYK2（176941） 和 NK 细胞中 IL12 的中央信号转导器酪氨酸磷酸化 STAT4。IFN-α/β（I 型干扰素）激活 NK 细胞中的 TYK2 也需要 iNOS。因此，iNOS 衍生的 NO 是先天免疫中细胞因子信号传导和功能的先决条件。

高柳等人（2000） 证明 T 细胞产生的 IFNG 通过干扰 RANKL（602642）-RANK（603499） 信号通路来强烈抑制破骨细胞生成。IFNG 会诱导 RANK 接头蛋白 TRAF6（602355） 快速降解，从而强烈抑制 RANKL 诱导的转录因子 NFKB 和 JNK（601158） 的激活。这种对破骨细胞生成的抑制可以通过在前体细胞中过度表达 TRAF6 来挽救，这表明 TRAF6 是 IFNG 作用的关键靶标。此外，高柳等人（2000） 提供的证据表明 TRAF6 的加速降解需要由 RANKL 启动的泛素化和 IFNG 诱导的泛素-蛋白酶体系统激活。高柳等人。

隐孢子虫病表现为健康宿主感染原生动物小隐孢子虫后的自限性腹泻。然而，在免疫功能低下的个体中，感染会导致慢性且常常致命的疾病，且无法直接治疗。在对受实验感染的健康志愿者进行的研究中，White 等人（2000） 检测到 IFNG 表达主要在先前暴露的个体中，再感染后固有层淋巴细胞中血清 IgG 特异性针对微小念珠菌。艾滋病患者中未检测到 IFNG 表达。健康个体在感染后早期就出现IFNG表达，表达越强与对症状感染的抵抗力越高和卵囊排泄减少相关。怀特等人。

佐恩霍夫等人（2001） 研究了斑块切除标本和再狭窄患者的血细胞、正常冠状动脉标本以及培养的人平滑肌细胞（SMC） 中 2,435 个基因的表达。在 223 个差异表达基因中，37 个基因表明新生内膜 SMC 中 IFNG 信号激活。在培养的 SMC 中，IFNG 抑制细胞凋亡。再狭窄小鼠模型中 Ifng 信号传导的基因破坏显着降低了血管增殖反应。

Binder 和 Griffin（2001） 观察到，抗体缺陷小鼠可以通过使用由 CD4 阳性和 CD8 阳性 T 细胞分泌的 Ifng 而不是 Tnfa（191160） 从甲病毒（辛德比斯病毒）脑脊髓炎中恢复。他们发现 Ifng 介导脊髓和脑干的非细胞溶解性病毒清除，并且至少减少了大脑中的病毒量，这表明神经元对 Ifng 的反应是异质的。

Tbet 是 T框 转录因子家族的成员，它似乎部分通过激活标志性 T（H）1 细胞因子 IFNG 来调节 CD4 T 辅助细胞的谱系定型。IFNG 也由 NK 细胞产生，尤其是由 CD8 细胞毒性 T 细胞产生，对于控制微生物病原体至关重要。尽管 Tbet 在所有这些细胞类型中都表达，但 Szabo 等人（2002） 证明它是控制 CD4 和 NK 细胞中 IFNG 产生所必需的，但在 CD8 细胞中则不需要。这种差异在这些细胞亚群的功能中也很明显。因此，萨博等人（2002） 得出的结论是，单一细胞因子 IFNG 的调节是由 T 细胞谱系内不同的转录机制控制的。萨博等人。

PKR（176871） 是一种由双链 RNA 激活的干扰素诱导型蛋白激酶，通过磷酸化 eIF2-α（603907） 来抑制翻译。本-阿苏利等人（2002） 表明人 IFNG mRNA 利用细胞中 PKR 的局部激活来控制其自身的翻译产量。发现 IFNG mRNA 通过其 5 素非翻译区中的假结激活 PKR。损害假结稳定性的突变降低了激活 PKR 的能力，并大大提高了 IFNG mRNA 的翻译效率。不可磷酸化的突变体 eIF2-α、PKR 敲除和 PKR 抑制剂 2-氨基嘌呤、转显性阴性 PKR 或牛痘 E3L 相应地增强了 IFNG mRNA 的翻译。发现形成假结的潜力在系统发育上是保守的。本-阿苏利等人。

菲尔兹等人（2002）指出，特定位点的高水平组蛋白乙酰化与转录活性相关，而水平降低则与沉默相关。他们利用染色质免疫沉淀（ChIP）、PCR 和绿色荧光蛋白分析证明，幼稚 T 细胞的细胞因子基因座（IFNG; IL4, 147780） 中的组蛋白是未乙酰化的，但在 TCR 刺激后，组蛋白 H3 和 H4 上的基因座快速且逐渐乙酰化。无论 Th1/Th2 极化条件如何，IL4 位点的乙酰化都会早期发生，与早期转录相关。乙酰化的维持取决于细胞因子以及 STAT4（600558） 和 STAT6（601512） 信号传导，还取决于 TBET（604895） 和 GATA3（131320） 的反式激活因子活性，它们是 Th 谱系决定的假定“主调节因子”。

梅西等人（2003） 表明，在引发 CD4 阳性 T 细胞成为优先表达细胞因子子集（特别是 IFNG）的 Th1 细胞或表达不同细胞因子子集（特别是白细胞介素 4（IL4; 147780））的 Th2 细胞的条件下，幼稚 T 细胞和效应记忆 T 细胞获得极化的细胞因子基因乙酰化模式。他们表示，T 细胞向 Th1 或 Th2 谱系的定向需要分别上调决定命运的转录因子 TBET 和 GATA3。虽然 Th1 和 Th2 细胞中 IFNG 和 IL4 启动子的组蛋白高乙酰化分别是稳定的，但中央记忆 T 细胞的细胞因子基因低乙酰化，在适当刺激后极化后会变得高乙酰化。然而，当在相反的 Th 条件下受到刺激时，所有测试的 Th1 细胞和大多数 Th2 细胞都可以表达替代细胞因子。梅西等人（2003） 得出的结论是，大多数人类 CD4 阳性 T 细胞保留了细胞因子基因表达的记忆和灵活性。

T 辅助细胞 1 和 2（T（H）1 和 T（H）2）途径分别由细胞因子 IFN-γ 和 IL4 定义，包含 2 种替代的 CD4+ T 细胞命运，对宿主免疫系统产生功能影响。这些细胞因子基因在不同的染色体上编码。T（H）2 基因座控制区（LCR） 通过参与 LCR 与细胞因子基因 IL4、IL5（147850） 和 IL13（147683） 启动子之间的复合体来协调调节 T（H）2 细胞因子基因。尽管它们分布超过 120 kb，但这些元素在细胞核中以稳定的染色质构象紧密并列。除了这些染色体内相互作用之外，Spilianakis 等人（2005） 描述了 10 号染色体上 IFN-γ 基因的启动子区域和 11 号染色体上 T（H）2 细胞因子基因座的调控区域之间的染色体间相互作用。包含 T（H）2 LCR 的 DNase I 超敏感位点在发育过程中调节这些染色体间相互作用。此外，相互作用的染色质伴侣之间似乎存在细胞类型特异性的动态相互作用，因此在基因激活时，染色体间的相互作用明显消失，有利于染色体内的相互作用。因此，斯皮利亚纳基斯等人（2005） 提供了位于不同染色体上的真核基因通过相互作用在细胞核中物理关联的例子，这些相互作用可能具有协调基因表达的功能。相互作用的染色质伴侣之间似乎存在细胞类型特异性的动态相互作用，在基因激活时，染色体间的相互作用明显消失，有利于染色体内的相互作用。因此，斯皮利亚纳基斯等人（2005） 提供了位于不同染色体上的真核基因通过相互作用在细胞核中物理关联的例子，这些相互作用可能具有协调基因表达的功能。相互作用的染色质伴侣之间似乎存在细胞类型特异性的动态相互作用，在基因激活时，染色体间的相互作用明显消失，有利于染色体内的相互作用。因此，斯皮利亚纳基斯等人（2005） 提供了位于不同染色体上的真核基因通过相互作用在细胞核中物理关联的例子，这些相互作用可能具有协调基因表达的功能。

Chang 和 Aune（2005） 比较了静息状态下的小鼠 T 细胞和 NK 细胞中的 Ifng 基因的长程组蛋白高度乙酰化模式，以及通过用 Il12（参见 161560）和/或 Il18（600953）刺激诱导 Ifng 基因转录后的情况。在 T 细胞中，长程组蛋白乙酰化依赖于驱动 Th1 分化和活性转录的刺激，并且依赖于 Stat4 和 Tbet（Th1 谱系定型所需的转录因子）的存在。在 Th2 细胞中未观察到这些因子的结合。在 NK 细胞中，在没有刺激和活性转录的情况下发现了类似的组蛋白超乙酰化结构域，并且在转录刺激后，其他近端结构域也被超乙酰化。

白等人（2008） 通过涉及 STAT 蛋白的相互作用研究了 IFNG 对血管平滑肌细胞（VSMC） 的影响。他们发现 IFNG 刺激会磷酸化人 VSMC 中的 STAT1（600555） 和 STAT3（102582），但不会磷酸化小鼠 VSMC 或人内皮细胞。IFNG 的激活诱导 STAT3 易位至细胞核。微阵列分析确定了可由 IFNG 诱导并依赖于 STAT3 的信号候选信号，RT-PCR 和免疫印迹分析验证了 XAF1（606717） 和 NOXA（PMAIP1; 604959） 的作用。STAT3 激活使 VSMC 对由死亡受体和线粒体介导的途径触发的细胞凋亡敏感。XAF1 和 NOXA 表达的敲低抑制了 VSMC 对 IFNG 凋亡刺激的启动。移植了人冠状动脉的免疫缺陷小鼠容易受到 IFNG 诱导的 XAF1 和 NOXA 的促凋亡作用的影响。白等人（2008） 得出结论，IFNG 通过 STAT3 发出的不依赖于 STAT1 的信号传导促进了 VSMC 的死亡。

穆霍帕迪耶等人（2008） 指出核糖体蛋白 L13A（RPL13A; 619225） 的磷酸化对于 IFN-γ 激活翻译抑制剂（GAIT） 复合物对炎症基因的翻译抑制至关重要。他们发现 IFN-γ 激活激酶级联，其中 DAPK（DAPK1; 600831） 激活 ZIPK（DAPK3; 603289），然后在人 U937 细胞中磷酸化 RPL13A Ser77。DAPK-ZIPK 磷酸化 RPL13A 不仅是 RPL13A 激活和随后从核糖体释放所必需的，而且也是 GAIT 介导的翻译沉默所必需的。然后，GAIT 介导的翻译沉默靶向并抑制 DAPK 和 ZIPK 表达，使 RPL13A 恢复到非磷酸化、非活性形式。这种负反馈电路将细胞恢复到基础状态，

扎伊迪等人（2011） 引入了一种小鼠模型，允许在体内紫外线照射后进行荧光辅助黑素细胞成像和分离。他们使用表达谱分析表明，在致黑素瘤 UVB 剂量后分离出的活化的新生儿皮肤黑素细胞具有独特、持久的干扰素反应特征，包括与免疫逃避相关的基因。UVB 诱导的黑素细胞活化（其特征是异常生长和迁移）可通过抗体介导的 IFN-γ 系统阻断而消除，但 I 型干扰素则不能。IFN-γ 是由 UVB 诱导的趋化因子受体 Ccr2（601267） 配体募集至新生儿皮肤的巨噬细胞产生的。混合招募的皮肤巨噬细胞通过抑制细胞凋亡来增强移植黑色素瘤的生长；尤其，IFN-γ阻断消除了巨噬细胞增强的黑色素瘤生长和存活。在所检查的 70% 的人类黑色素瘤中还发现了产生 IFN-γ 的巨噬细胞。扎伊迪等人（2011） 得出的结论是，他们的数据揭示了 IFN-γ 在促进黑色素细胞存活/免疫逃避方面的意想不到的作用，为黑色素瘤患者的子集确定了一个新的候选治疗靶点。

Zielinski 等人使用一种将初始 T 细胞的体外启动与记忆 T 细胞的离体分析相结合的方法（2012） 描述了两种具有不同效应功能和分化要求的人类 TH17 细胞。白色念珠菌特异性 TH17 细胞产生 IL17（603149） 和 IFN-γ，但不产生 IL10（124092），而金黄色葡萄球菌特异性 TH17 细胞产生 IL17，并且在再刺激时可产生 I​​L10。IL6（147620）、IL23（参见 605580） 和 IL1-β（147720） 有助于两种病原体诱导的 TH17 分化，但 IL1-β 在白色念珠菌诱导的 TH17 分化中至关重要，以抵消 IL12 的抑制活性（参见 161561）并启动 IL17/IFN-γ 双产细胞。此外，IL1-β 抑制分化和记忆 TH17 细胞中 IL10 的产生，而体内IL1-β的阻断导致记忆TH17细胞产生IL10增加。齐林斯基等人（2012） 表明，再刺激后，TH17 细胞通过一种涉及 IL2（147680） 诱导的 STAT5（601511） 激活和 ROR-γ-t 表达降低的机制短暂下调 IL17 的产生（参见 602943）。齐林斯基等人（2012） 得出的结论是，总的来说，他们的研究结果表明，通过引发不同的细胞因子，白色念珠菌和金黄色葡萄球菌可以引发产生 IFN-γ 或 IL10 的 TH17 细胞，并确定 IL1-β 和 IL2 作为 TH17 细胞在启动期和效应期的促炎和抗炎调节剂。TH17 细胞通过涉及 IL2（147680） 诱导的 STAT5（601511） 激活和降低 ROR-γ-t 表达的机制短暂下调 IL17 的产生（参见 602943）。齐林斯基等人（2012） 得出的结论是，总的来说，他们的研究结果表明，通过引发不同的细胞因子，白色念珠菌和金黄色葡萄球菌可以引发产生 IFN-γ 或 IL10 的 TH17 细胞，并确定 IL1-β 和 IL2 作为 TH17 细胞在启动期和效应期的促炎和抗炎调节剂。TH17 细胞通过涉及 IL2（147680） 诱导的 STAT5（601511） 激活和降低 ROR-γ-t 表达的机制短暂下调 IL17 的产生（参见 602943）。齐林斯基等人（2012） 得出的结论是，总的来说，他们的研究结果表明，通过引发不同的细胞因子，白色念珠菌和金黄色葡萄球菌可以引发产生 IFN-γ 或 IL10 的 TH17 细胞，并确定 IL1-β 和 IL2 作为 TH17 细胞在启动期和效应期的促炎和抗炎调节剂。

布劳穆勒等人（2013） 表明，T 辅助细胞 1 细胞因子 IFNG 和肿瘤坏死因子（TNF; 191160） 的联合作用可直接诱导癌症的永久性生长停滞。为了安全地将肿瘤免疫诱导的衰老与癌基因诱导的衰老分开，Braumuller 等人（2013） 使用了一种小鼠模型，其中在大鼠胰岛素启动子控制下表达的猿猴病毒 40 大 T 抗原（Tag） 通过减弱 p53（191170） 和 Rb（614041） 介导的细胞周期控制来产生肿瘤。当组合时，Ifng 和 Tnf 通过诱导 G1/G0 中的永久生长停滞、p16Ink4a（CDKN2A；600160） 的激活以及下游 Rb ser795 的低磷酸化来驱动表达标签的癌症进入衰老。除了 p16Ink4a 之外，这种细胞因子诱导的衰老严格需要 Stat1 和 Tnfr1（TNFRSF1A; 191190） 信号传导。体内，标签特异性 T-helper-1 细胞通过诱导 Ifng 和 Tnfr1 依赖性衰老来永久阻止表达标签的癌症。相反，即使在表达 Tnfr1 的宿主中，表达 Tnfr1 缺失标签的癌症也能抵抗细胞因子诱导的衰老并快速生长。布劳穆勒等人（2013） 得出的结论是，由于 IFNG 和 TNF 在许多小鼠和人类癌症中诱导衰老，这可能是阻止癌症进展的一般机制。

Teles 等人使用 RT-PCR 和免疫组织化学（2013） 证明，与结核性麻风病（即少杆菌性或 T-lep）患者相比，麻风瘤性麻风病（即多杆菌性或 L-lep）患者病变中 I 型干扰素 IFNB（IFNB1；147640）的表达增加（见 609888）。L-lep 病变中 IFNB 受体 IFNAR1（107450） 的表达也增加。IFNB 表达的增加与 IL10 表达的增加相关，单独的 IFNB 可以在体外诱导单核细胞中 IL10 的表达。IL10 表达与抗菌肽 CAMP（600474） 和 DEFB4（DEFB4A; 602215） 的表达呈负相关。根据麻风分枝杆菌 16S rRNA 与麻风分枝杆菌的比率来测量不可培养的麻风分枝杆菌活力。麻风分枝杆菌重复元件DNA表明，IFNG诱导单核细胞中针对麻风分枝杆菌的抗菌活性约35%，而添加IFNB或IL10可消除该活性。特莱斯等人（2013） 得出结论，在 L-lep 病变中显着表达的 I 型干扰素基因表达程序通过中间体 IL10 抑制 IFNG 诱导的针对麻风分枝杆菌的抗菌反应。

阿博尔等人（2016） 发现 NLRP3（606416） 炎性体在人 CD4 阳性 T 细胞中组装，并启动 CASP1（147678） 依赖性 IL1B 分泌，从而以自分泌方式促进 IFNG 产生和 Th1 分化。NLRP3 组装需要细胞内 C5（120900） 激活和 C5AR1（113995） 刺激，并且该过程受到 C5AR2（609949） 的负调控。T 细胞中异常的 NLRP3 活性影响冷吡蛋白相关周期性综合征（FCAS1; 120100） 患者以及炎症和感染小鼠模型的炎症反应。阿博尔等人（2016） 得出结论，NLRP3 炎性体活性参与正常的适应性 Th1 反应以及先天免疫。

菲利亚诺等人（2016） 证明脑膜免疫对于社会行为至关重要；缺乏适应性免疫的小鼠表现出社交缺陷和额皮质大脑区域的过度连接。啮齿类动物大脑转录组和细胞转录组对 T 细胞衍生细胞因子的反应之间的关联表明，社会行为和 IFN-γ 驱动的反应之间存在很强的相互作用。一致地，菲利亚诺等人（2016） 证明抑制性神经元对 IFN-γ 做出反应，并增加投射神经元中的 GABA 能（γ-氨基丁酸）电流，这表明 IFN-γ 是脑膜免疫和为社会行为而招募的神经回路之间的分子联系。对一系列生物体转录组的荟萃分析表明，啮齿类动物、鱼类、果蝇在社交环境中升高 IFN-γ/JAK-STAT（参见 600555）依赖性基因特征，表明 IFN-γ 信号通路可以介导社交/聚集行为和有效抗病原体反应之间的共同进化联系。菲利亚诺等人（2016） 得出的结论是，他们的研究表明适应性免疫功能障碍，特别是 IFN-γ，与以社会功能障碍为特征的疾病有关，并表明社会行为与 IFN-γ 信号驱动的抗病原体免疫反应之间存在共同进化联系。

Simpson 等人通过用 IFN-γ 处理小鼠骨髓源性巨噬细胞（BMDM），然后用 TLR4 激动剂脂多糖（LPS） 处理（2022） 发现 IFN-γ 通过 TLR 信号传导和 Fasl（FASLG; 134638） 表达激活巨噬细胞并引发细胞死亡。敲除分析显示，有效的 IFN-γ/LPS 诱导的细胞死亡需要 半胱天冬酶-8（CASP8；601763） 和线粒体凋亡效应蛋白 Bax（600040） 和 Bak（BAK1；600516）。Bax 和 Bak 的激活不是由 半胱天冬酶-8 裂解其底物 Bid（601997） 触发的。相反，半胱天冬酶-8 介导巨噬细胞中的转录编程，以增加促凋亡 Noxa 并减少促存活 Bcl2（151430），从而减少促存活蛋白 Mcl1（159552） 和 A1，以促进 Bax/Bak 激活，并在 IFN-γ 和 LPS 刺激后促进细胞凋亡。半胱天冬酶-8 酶活性是 IFN-γ/LPS 介导的 Bax/Bak 激活和随后的细胞凋亡所必需的。即使其他下游半胱天冬酶的功能被消除，Bax/Bak 激活也会对线粒体造成不可逆的损伤，并导致细胞死亡。IFN-γ/LPS 处理诱导巨噬细胞中 iNo 的强烈表达和一氧化氮的产生，这是 Bax/Bak 激活和细胞死亡的上游。然而，一氧化氮的毒性并不是细胞死亡的直接原因。相反，iNos 表达在减少 Mcl1 和 A1 方面发挥作用，使巨噬细胞对 Bax/Bak 激活和线粒体凋亡敏感。根据协议，

IFNG功能评论

Schoenborn 和 Wilson（2007） 回顾了先天性和适应性免疫反应中 IFNG 的调节。

▼ 分子遗传学

IFNG 基因的第一个内含子包含一个高度多态性的 CA 微卫星重复序列，最多有 6 个等位基因（1349 位的 CA 二核苷酸重复序列数量不同；VNDR 1349）。等位基因 2 具有 12 个 CA 重复序列（147470.0001），与体外高水平的干扰素 γ 产生相关（Pravica 等人，1999），这可能是由于其与假定的 NFKB（164011） 结合位点内附近的 SNP 相关。该等位基因与多种疾病的较高或较低风险相关，包括类风湿性关节炎（RA；180300）（Khani-Hanjani 等，2000）、肺移植受者的同种异体移植物纤维化（Awad 等，1999）以及骨髓移植中的急性移植物抗宿主病（GVHD；参见 614395）（Cavet 等，2001）收件人。

达博拉等人（2002） 发现，在 TSC2 基因（191092） 突变的结节性硬化症（613254） 患者中，无肾血管平滑肌脂肪瘤患者的 IFNG 基因内含子 1 等位基因 2（有 12 个 CA 重复）的频率显着高于患有肾血管平滑肌脂肪瘤的患者。

干扰素 γ 介导再生障碍性贫血中干细胞区室的最终损伤（609135）。杜福尔等人（2004） 研究了 67 名患有再生障碍性贫血的白人患者和正常对照中 IFNG 的 VNDR 1349 多态性的分布。与对照组相比，患者中等位基因 2 的纯合性（每条染色体上有 12 个重复）或仅在 1 条染色体上有 12 个重复的频率显着更高（分别为 p = 0.005 和 0.004）。无论再生障碍性贫血患者对免疫抑制的反应如何，多态性均等分布。杜福尔等人（2004） 得出结论，IFNG 基因第 1349 位 12 个 CA 重复的纯合性与白种人受试者再生障碍性贫血的风险密切相关。

为了检验 IFNG 多态性与结核病（TB） 易感性相关的假设，Rossouw 等人（2003） 进行了两项孤立研究。在一项针对 313 例结核病病例的病例对照研究中，他们注意到南非人群中 IFNG 的多态性（+874A-T；147570.0002）与结核病保护（607948）之间存在显着关联（p = 0.0055）。这一发现在一项以家庭为基础的研究中得到了重复，其中在 131 个家庭中使用了传递不平衡检验（p = 0.005）。转录因子 NF-kappa-B（NFKB1; 164011） 优先与 +874T 等位基因结合，该等位基因在对照中过多，表明 IFNG 和表达的遗传决定变异可能对结核病的发展很重要。

在对来自 3 个西非国家（冈比亚、几内亚比绍和几内亚科纳克里）的 682 名结核病患者和 619 名对照者进行的病例对照研究中，Cooke 等人（2006） 观察到 IFNG +874AA 基因型在结核病患者中比对照组更常见，但趋势不具有统计学意义。然而，+874A-T SNP 与其他 2 个 SNP（-1616G-A 和 +3234T-C）存在强连锁不平衡，并且 -1616GG 和 +3234TT 基因型均与结核病显着相关。对较小的冈比亚人口样本进行的单倍型分析表明，与结核病相关的 3 个等位基因均在最常见的西非单倍型上发现，尽管该单倍型存在过度遗传，但与该较小人群中的疾病并无显着相关性。库克等人。

黄等人（2007） 在 2 个大型丙型肝炎病毒（HCV；见 609532） 阳性患者队列中对跨越整个 5.4 kb IFNG 基因的 8 个 SNP 进行了基因分型，其中一组由接受 IFNA（147660） 治疗的患者组成，另一组由已自发清除 HCV 感染或患有慢性 HCV 感染的静脉注射吸毒者组成。一个 SNP，即 HSF1（140580） 结合基序旁边的近端启动子区域 -764（147570.0004；rs2069707） 位置处的 C 至 G 变化，与第一组中对 IFNA 治疗的持续病毒学反应显着相关，并且与第二组中的自发恢复显着相关。荧光素酶报告基因和 EMSA 分析表明，-764G 等位基因的启动子活性比 -764C 等位基因高 2 至 3 倍，并且对 HSF1 的结合亲和力更强。黄等人。

常染色体隐性免疫缺陷 69

Kerner 等人在 2 名来自黎巴嫩血统大的近亲血统患有常染色体隐性免疫缺陷 69（IMD69; 618963） 的患者中表现出对分枝杆菌疾病的易感性增加（2020） 发现了 IFNG 基因中的纯合移码突变（147570.0005）。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与该家族中的疾病分离。对患者细胞和转染突变的细胞进行的体外功能表达研究表明，突变导致患者细胞功能完全丧失，γ-干扰素的产生受损。

▼ 命名法

Diaz 等人（1993），经国际干扰素研究学会命名委员会批准，列出了人类干扰素基因的命名法。

▼ 动物模型

巴多维纳克等人（2000）表明，Ifng 基因敲除小鼠未能像野生型小鼠那样快速消除单核细胞增多性李斯特氏菌，但通过细胞内细胞因子或 MHC I 类四聚体染色测量，由于对相对非免疫优势抗原做出反应的细胞数量较多，因此具有较多数量的抗原特异性细胞毒性 CD8 细胞。此外，如野生型小鼠中所见，感染清除后 CD8 阳性 T 细胞几乎没有死亡。在 Prf1 基因（170280） 也被破坏的小鼠中，与野生型相比，细胞毒性 T 细胞的扩增量更大，细胞对显性抗原的反应相同，并且 T 细胞死亡率降低。与 Prf1 敲除小鼠相反，Badovinac 等人（2000）发现Ifng基因敲除小鼠与野生型小鼠一样清除了淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒。再次，感染清除后，几乎没有 CD8 阳性 T 细胞死亡。作者提出了许多假设来测试免疫优势改变（一种人们知之甚少的现象）的基础，以及缺乏 Ifng 的动物中 T 细胞死亡减少的基础。巴多维纳克等人（2000） 还提出，他们的发现可能会提出增强 T 细胞记忆以应对疫苗接种的策略。

Koh 等人在接种人外周血单核细胞的免疫缺陷小鼠中（2004） 检查了移植的人动脉的内皮细胞和血管平滑肌细胞功能障碍。7 至 9 天内，移植的动脉出现内皮细胞功能障碍，但仍对外源性一氧化氮敏感。两周后，移植物出现血管平滑肌细胞功能障碍的迹象，包括收缩力受损和对 NO 脱敏。这些 T 细胞依赖性变化与内皮一氧化氮合酶（eNOS；163729） 的丧失和 iNOS 的表达相关。中和 IFN-γ 可以完全阻止血管功能障碍和 NOS 表达的变化；中和 TNF 可减少 IFN-γ 的产生并部分预防功能障碍。抑制 iNOS 在 2 周时部分保留对 NO 的反应，并在 4 周后减少体内移植物内膜扩张。科等人（2004） 得出的结论是，IFN-γ 是通过 NO 产生失调而导致血管功能障碍的主要介质。

巴顿等人（2007）表明，疱疹病毒潜伏期通常被认为是寄生的，因为它使宿主面临随后病毒重新激活和疾病的风险，但实际上却给宿主带来了令人惊讶的好处。潜伏感染鼠伽马疱疹病毒 68 或鼠巨细胞病毒（它们在基因上分别与人类病原体 Epstein-Barr 病毒和人巨细胞病毒高度相似）的小鼠对细菌病原体单核细胞增多性李斯特氏菌和鼠疫耶尔森氏菌的感染具有抵抗力。潜伏期诱导的保护不是抗原特异性的，而是涉及抗病毒细胞因子干扰素γ的延长产生和巨噬细胞的全身激活。因此，潜伏期上调了针对后续感染的先天免疫的基础激活状态。巴顿等人（2007）推测疱疹病毒潜伏期也可能通过建立极化细胞因子环境来塑造对自身和环境抗原的免疫反应。因此，巴顿等人（2007） 得出的结论是，虽然疱疹病毒的免疫逃避能力和终生持续存在通常被认为是唯一的致病性，但他们的数据表明，潜伏期与宿主的免疫益处是一种共生关系。

小坂等人（2008） 使用盲肠烧灼法开发了一种独特的肠粘连实验小鼠模型。经过这种治疗后，小鼠出现了严重的肠粘连。粘附的发展取决于 IFNG 和 STAT1 系统。自然杀伤 T（NKT） 细胞缺陷小鼠的粘附能力较差，而在用来自野生型小鼠的 NKT 细胞重建后，它们出现严重的粘附，这表明 NKT 细胞 IFNG 的产生对于粘附形成是必不可少的。该反应不依赖于 STAT4（605989）、STAT6（601512）、IL12（参见 161560）、IL18（600953）、TNF-α、TLR4（603030） 或 MYD88（602170） 介导的信号。野生型小鼠在盲肠烧灼后增加了 1 型纤溶酶原激活剂抑制剂（PAI1; 173360） 与 tPA（173370） 的比率，而 Ifng-null 或 Stat1-null 小鼠则没有。表明 IFNG 在 PAI1 和 tPA 的差异调节中起着至关重要的作用。此外，肝细胞生长因子（HGF；142409）是一种有效的肝细胞有丝分裂因子，可通过减少 IFNG 的产生来强烈抑制肠粘连，为预防术后粘连提供了一种潜在的新方法。

King 等人使用 Ifng 缺陷小鼠和 Cxcl10 缺陷小鼠（2009）表明Ifng-Cxcl10通路抑制腹部动脉瘤形成并促进斑块形成。他们提出细胞免疫可能在这两种血管疾病中发挥不同的作用。

Baldridge 等人使用缺乏 Ifngr1 的小鼠（2010） 表明，在感染慢性细菌性疾病病原体鸟分枝杆菌后，Ifng 是造血干细胞激活和表达 KSL（即 Kit（164920） 和 Sca1）和 Cd150（SLAMF1; 603492） 的造血干细胞以及中性粒细胞和淋巴细胞恢复所必需的。使用 Ifng -/- 造血干细胞进行的实验表明，即使在稳定状态下，Ifng 也会刺激造血干细胞，并表明基线 Ifng 音调可能会影响造血干细胞的周转。鲍德里奇等人（2010） 得出结论，IFNG 是体内平衡和感染应激条件下造血干细胞的调节剂。

巴林等人（2013） 报道称，缺乏 Ifng 的小鼠在用心肌肌球蛋白肽（MYH6, 160710 的残基 614 至 629）免疫后出现严重的实验性自身免疫性心肌炎（EAM）。相比之下，缺乏 Il17a 的小鼠则免受进展为扩张型心肌病的影响。同时缺乏 Il17a 和 Ifng 的双敲除（DKO） 小鼠在免疫后迅速发展出致命的 EAM。嗜酸性粒细胞占浸润白细胞的三分之一，因此该病被定性为嗜酸性粒细胞性心肌炎。DKO 小鼠感染柯萨奇病毒 B3（该病毒与人类和小鼠模型中的心肌炎有关）会导致类似形式的 EAM。对浸润 Cd4 T 细胞的流式细胞术分析表明产生了 Ccl11（601156） 以及 Th2 偏差。DKO 小鼠的 Gata1（305371） 启动子中的高亲和力双 GATA 结合位点也被删除，从而消除了嗜酸性粒细胞的产生，这些小鼠的生存率得到了提高，并且至少部分地免受致命性心力衰竭的影响。巴林等人（2013） 得出的结论是，嗜酸性粒细胞有能力在自身免疫过程中充当发病的必要介质。

Sa 等人使用骨髓嵌合小鼠（2015） 表明，大脑驻留细胞产生的 Ifng 对于限制脑弓形虫生长的保护性先天免疫反应至关重要。对仅在 Cd11b（ITGAM; 120980） 阳性细胞中表达 Ifng 的转基因小鼠进行的研究表明，小胶质细胞（大脑中唯一表达 Cd11b 的常驻细胞）产生的 Ifng 能够抑制弓形虫生长并将 T 细胞招募到大脑中以控制感染。萨等人（2015） 提出，大脑驻留细胞产生的 IFNG 对于保护性先天和 T 细胞介导的免疫反应至关重要，以控制弓形虫的脑感染。

血脑屏障和血神经屏障保护神经系统组织免受血浆蛋白（例如抗体）的影响。Iijima 和 Iwasaki（2016） 研究了生殖器疱疹（HSV-2） 感染小鼠模型中循环抗体进入神经元组织的机制（Converse（2016） 指出，其他人，例如 Svensson 等人（2005）（参见 TBX21, 604895），已经探索了针对 HSV-2 的免疫保护的额外要求。）Iijima 和 Iwasaki（2016） 发现，记忆性 Cd4 阳性 T 细胞迁移到含有潜伏 HSV-2 的背根神经节（DRG） 并释放 Ifng，导致血管通透性局部增加，从而使血管通透性得以增强。抗体进入 DRG 并控制病毒。缺乏 Ifngr1 的小鼠也更容易受到阴道内 HSV-2 的攻击。耗尽 Cd4 细胞，但不耗尽 Cd8 或自然杀伤细胞，使小鼠无法抵抗 HSV-2 攻击或在鼻内疫苗接种后有效反应。Iijima 和 Iwasaki（2016） 得出结论，循环抗体介导的保护的功效需要 CD4 T 细胞和 IFNG。

▼ 等位基因变体（5 个选定示例）：.

0001 TSC2 肾血管
平滑肌脂肪瘤、再生障碍性贫血修饰因子、易感性，包括
IFNG、NT1349、12 CA 重复
TSC2 肾血管平滑肌脂肪瘤修饰因子

由于干扰素-γ 是肾肿瘤动物模型中肿瘤消退的有用介质，并且已知 IFNG 基因的等位基因 2 在人类中高度表达，Dabora 等人（2002） 检查了这种 IFNG 基因型对 TSC2 基因（191092） 突变的结节性硬化症 2（613254） 患者肾病严重程度的影响。具有 12 个 CA 重复的等位基因 2 的频率在无肾血管平滑肌脂肪瘤的患者中显着高于患有肾血管平滑肌脂肪瘤的患者。

再生障碍性贫血的易感性

杜福尔等人（2004） 研究了 67 名白种人再生障碍性贫血（609135） 患者和正常对照中 IFNG 的 VNDR 1349 多态性的分布。与对照组相比，患者中等位基因 2 的纯合性（每条染色体上有 12 个重复）或仅在 1 条染色体上有 12 个重复的频率显着更高（分别为 p = 0.005 和 0.004）。无论再生障碍性贫血患者对免疫抑制的反应如何，多态性均等分布。杜福尔等人（2004） 得出结论，IFNG 基因第 1349 位 12 个 CA 重复的纯合性与白种人受试者再生障碍性贫血的风险密切相关。

.0002 结核分枝杆菌，针对 IFNG 的防护
，+874A-T
IFNG（147570.0001） 第一个内含子中的微卫星多态性与多种自身免疫和慢性炎症状况相关（Bream 等，2000）。该微卫星的一个特定等位基因（12 CA 重复）与体外 IFNG 产生的增加有关（Pravica 等，2000），并与肺移植受者的同种异体移植物纤维化有关。这种关联可能反映了微卫星本身的体内功能作用，或者更可能反映了与 12 CA 重复连锁不平衡的功能多态性。与 IFNG 第一个内含子中的 CA 重复区域直接相邻的是单核苷酸多态性（+874A-T）。+874T 等位基因和 12 CA 重复等位基因的存在是绝对的（Pravica 等，2000）。+874A-T 多态性位于转录因子 NF-kappa-B（164011） 的结合位点内，电泳迁移率变动分析显示 NF-kappa-B 与包含 +874T 等位基因的等位基因序列特异性结合。由于该转录因子诱导 IFNG 表达，+874T 和 +874A 等位基因可能分别与高和低干扰素 γ 表达相关。在使用传递不平衡检验的关联研究和家庭研究中，Rossouw 等人（2003） 暗示 +874T 等位基因具有预防结核病的作用（607948）。+874T和+874A等位基因可能分别与高和低干扰素γ表达相关。在使用传递不平衡检验的关联研究和家庭研究中，Rossouw 等人（2003） 暗示 +874T 等位基因具有预防结核病的作用（607948）。+874T和+874A等位基因可能分别与高和低干扰素γ表达相关。在使用传递不平衡检验的关联研究和家庭研究中，Rossouw 等人（2003） 暗示 +874T 等位基因具有预防结核病的作用（607948）。

Pacheco 等人通过使用随机效应模型对 11 项研究进行荟萃分析（2008）确定IFNG+874T等位基因对结核病具有显着的保护作用。

.0003 获得性免疫缺陷综合症，快速进展为
IFNG，-179G-T
An 等人（2003） 报道了 IFNG 启动子区域的 SNP、-173 位点 G 到 T 的变化与 AIDS 进展之间的关联（参见 609423）。在具有罕见 -179T 等位基因的个体中，但在具有 -179G 等位基因的个体中，IFNG 可被 TNF 诱导（191160）。安等人（2003） 研究了 298 名非洲裔美国人 HIV-1 血清转化者，发现 -179T 等位基因与 CD4（186940） 细胞计数低于 200 的加速进展以及艾滋病相关。他们指出，4% 的非裔美国人中存在 SNP，而欧洲裔美国人中仅存在 0.02%，并提出 IFNG 产量增加可能会导致细胞凋亡导致 CD4 耗竭。

.0004 丙型肝炎病毒感染，对
IFNG 治疗的反应，-764C-G
黄等人（2007） 鉴定了 IFNG 基因中的一个 SNP，即 HSF1（140580） 结合基序旁边的近端启动子区 -764（rs2069707） 位置处的 C 至 G 变化，该变化与一组丙型肝炎病毒（HCV；参见 609532） 阳性患者中对 IFNA（147660） 治疗的持续病毒学应答显着相关，并且与另一组 HCV 患者中 HCV 感染的自发恢复显着相关。 CV阳性患者。荧光素酶报告基因和 EMSA 分析表明，-764G 等位基因的启动子活性比 -764C 等位基因高 2 至 3 倍，并且对 HSF1 的结合亲和力更强。黄等人（2007） 得出结论，-764C-G SNP 在确定 HCV 感染患者的病毒清除和治疗反应方面具有重要功能。

.0005 免疫缺陷 69（1 个家族）
IFNG、4-BP DEL、NT354
Kerner 等人在 2 名来自黎巴嫩血统大的近亲血统患有常染色体隐性免疫缺陷 69（IMD69; 618963） 的患者中表现出对分枝杆菌疾病的易感性增加（2020） 在 IFNG 基因的外显子 3 中发现了一个纯合 4-bp 缺失（c.354_357del），预计会导致移码和提前终止（Thr119IlefsTer4）。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与该家族中的疾病分离。在 gnomAD 数据库或包含 6,000 多人的内部数据库中均未找到该信息。与对照相比，患者细胞的 IFNG mRNA 水平降低，表明突变转录本的 mRNA 有所衰减。预测的截短蛋白质，如果表达的话，将缺少 C 端结构域并且可能无法发挥作用。对患者 T 细胞和 NK 细胞以及转染突变的细胞进行的体外功能表达研究表明，与对照相比，受刺激时γ-干扰素的产生受损，并且 HLA-DR 表达的诱导受损，这与 IFNG 功能的完全丧失一致。这些细胞缺陷可以通过野生型 IFNG 的表达得到部分修复。