中性粒细胞减少症，严重先天性，2，常染色体显性遗传; SCN2

2003 在一名患有 SCN2 的男孩中发现了 GFI1 基因的杂合突变，该男孩的中性粒细胞计数为零，并且有明显的单核细胞增多症。这种突变与他 3 岁的同父异母兄弟和他们的父亲分离，后者也受到同样的影响，而他们的父亲在童年时期患有反复肺炎和化脓性脓肿。无法获得父亲童年时期的血细胞计数，但 27 岁时，他的中性粒细胞计数较低，单核细胞计数较高。他的外周血显示出一群似乎不成熟的骨髓细胞。其培养的外周血的骨髓集落形成潜力低于正常值，但红细胞集落形成潜力低于正常值；非红细胞集落完整地分化为单核细胞或巨噬细胞，但具有过量的骨髓前体细胞，但没有成熟的中性粒细胞。CD4 T淋巴细胞的绝对细胞数减少。此外，B淋巴细胞也减少。父亲和大儿子的外周血淋巴细胞表现出相似的趋势，与正常个体相比，在植物血凝素、同种异体抗原和白色念珠菌刺激后，两人对 3H-胸苷的摄取均较差。尽管如此，该儿童具有足够的免疫循环滴度，并且所有免疫球蛋白同种型都存在于他的血清中，这表明尽管数量和激活潜力减少，但 T 和 B 淋巴细胞群仍具有功能。和白色念珠菌与正常人相比。尽管如此，该儿童具有足够的免疫循环滴度，并且所有免疫球蛋白同种型都存在于他的血清中，这表明尽管数量和激活潜力减少，但 T 和 B 淋巴细胞群仍具有功能。和白色念珠菌与正常人相比。尽管如此，该儿童具有足够的免疫循环滴度，并且所有免疫球蛋白同种型都存在于他的血清中，这表明尽管数量和激活潜力减少，但 T 和 B 淋巴细胞群仍具有功能。

阿米斯特德等人（2010） 报道了一名 25 岁男性，他从小就频繁感染与周期性中性粒细胞减少症相关的疾病，对 G-CSF 治疗有部分反应。治疗前的周期为18至21天，但G-CSF治疗后减少至15至18天，导致肺部和皮肤感染的频率降低。免疫学检查显示，T 细胞受体刺激后淋巴细胞增殖没有异常，但 T 细胞发育略有异常，与对照组相比，幼稚 T 细胞数量增加，中枢记忆和效应 T 细胞数量减少。对患者粒细胞的分析显示中性粒细胞弹性蛋白酶（ELANE；130130）的细胞内位置异常，主要位于初级颗粒之外。阿米斯特德等人（2010） 指出 ELANE 的异常表达可能触发未折叠蛋白反应并导致细胞凋亡。该患者也是 HLA-A2+（参见 142800），并且有 PRTN3（177020） 阳性细胞毒性 T 细胞的证据，表明对骨髓细胞具有特异性自身免疫。这种自身免疫特征与该患者表型的周期性性质一致。

▼ 遗传

Person等人报告的SCN2在家族中的遗传模式（2003）与常染色体显性遗传一致。

▼ SCN2 定位

是 GFI1 基因突变的结果，Bell 等人将其定位到染色体 1p22（1995）。

▼ 分子遗传学家

等（2003） 在没有 ELA2（130130） 突变的个体中筛选 GFI1 作为与中性粒细胞减少症相关的候选者，ELA2（130130） 是常染色体显性遗传性严重先天性中性粒细胞减少症（SCN1; 202700） 的最常见原因。他们在 SCN2 个体中发现了显性失活锌指突变（N382S；600871.0001），该突变使转录抑制活性失效。他们通过染色质免疫沉淀、凝胶位移、报告基因检测和中性粒细胞减少症患者体内 ELA2 表达升高表明，GFI1 抑制 ELA2，从而将这 2 个基因连接到参与骨髓分化的共同途径中。

Armistead 等人对一名患有周期性中性粒细胞减少症和从童年开始反复感染的 25 岁男性进行了研究（2010） 鉴定了先前鉴定的 GFI1 基因中 N382S 突变的杂合性。该突变发生在顺式，GFI1 基因中存在 K403R 突变（600871.0002）。突变从头开始发生；父母身上都不存在。先证者没有兄弟姐妹。此前曾在一名 NI-CINA 患者（607847） 中发现了 K403R 突变。

▼ 动物模型

卡辛​​基等人（2002） 发现 Gfi1 在淋巴系统外的粒细胞和活化的巨噬细胞中表达，这些细胞介导先天免疫（即非特异性免疫）。他们培育了 Gfi1 缺陷小鼠（Gfi1 -/-），并表明这些动物严重中性粒细胞减少，并且在血液和骨髓中积聚未成熟的单核细胞。在用粒细胞集落刺激因子（138970） 刺激后，它们的骨髓前体细胞无法分化为粒细胞，但可以发育成成熟的巨噬细胞。他们发现，当用细菌脂多糖刺激时，Gfi1 缺失动物的巨噬细胞会产生更高水平的炎症细胞因子，例如肿瘤坏死因子（191160）、白细胞介素 10（124092） 和白细胞介素 1-β（147720）。Gfi1缺失小鼠会死于野生型小鼠能够耐受的低剂量内毒素。他们得出的结论是，Gfi1 影响骨髓前体细胞分化为粒细胞或单核细胞，并起到限制炎症免疫反应的作用。

有关动物 Gfi1 缺陷研究的更多信息，请参阅 600871。