白质脑病、脑钙化和囊肿; LCC

• 阴唇综合症

白质脑病、脑钙化和囊肿（LCC），也称为 Labrune 综合征，其特征是一系列仅限于中枢神经系统的特征，包括白质脑病、脑钙化和囊肿，导致痉挛、肌张力障碍、癫痫发作和认知能力下降（Labrune 等人总结，1996）。

另请参见伴有钙化和囊肿的脑视网膜微血管病（CRMCC; 612199），这是一种由 CTC1 基因（613129） 突变引起的常染色体隐性遗传疾病，表现出与 Labrune 综合征的表型相似性。CRMCC 包括颅内钙化、脑白质营养不良和脑囊肿等神经系统表现，还包括视网膜血管异常和其他全身表现，例如骨质减少伴骨愈合不良、胃肠道出血风险高、毛发、皮肤和指甲变化以及贫血和血小板减少。尽管 Coats plus 综合征和 Labrune 综合征最初被认为是同一种疾病（即 CRMCC）的表现，但分子证据已排除 Labrune 综合征患者 CTC1 基因的突变，表明这两种疾病不是等位基因（Anderson 等人，2012年；波尔维等人，2012）。

▼ 临床特征

Labrune 等人（1996） 报告了 3 名无关的儿童在 MRI 上出现大脑和小脑进行性钙化以及脑白质营养不良。在婴儿早期和青春期之间注意到了这些变化。临床特征包括认知减慢、癫痫发作以及具有锥体、锥体外系和小脑特征的运动障碍。两名患者只能坐轮椅。所有的实质囊肿均发生在小脑或幕上区域。1 名患者的脑活检显示血管瘤性改变，包括大量小曲折血管，伴有钙化、不规则的罗森塔尔纤维和透明沉积物。未报告视网膜异常。拉布伦等人（1996） 假设弥漫性脑微血管病导致微囊性和大囊性实质变性。

詹金森等人（2016） 报告了来自 33 个无关家庭的 40 名 LCC 患者，其中大多数是欧洲血统。这些患者是在 12 年的时间里收集的。尽管绝大多数患者在生命的最初几个月或几年内就出现神经系统特征，但发病年龄范围在婴儿期至 54 岁之间。特征差异很大，包括发育迟缓、进行性运动障碍、步态受损、癫痫发作、痉挛、肌张力障碍、共济失调、构音障碍和偏瘫。有些人严重受损，出现智力低下、言语丧失和无法行走，而少数患者在成年后出现轻度运动症状。脑成像特征显示脑室周围白质、深部白质和皮层下白质异常，深部白质囊肿，和钙化。1 名成年患者的脑活检显示大量类似血管瘤的异常血管、陈旧性出血、血管和实质钙化以及广泛的罗森塔尔纤维神经胶质增生。

▼ 分子遗传学

Jenkinson 等人对来自 33 个不相关家庭的 40 名 LCC 患者进行了研究（2016） 鉴定了 SNORD118 基因中的双等位基因突变（参见例如 616663.0001-616663.0006）。通过连锁和单倍型分析以及外显子组测序的结合，发现了第一家族的突变；通过对 SNORD118 基因进行直接测序，发现了后续家族中的突变。所有突变均通过桑格测序证实，并在有 DNA 的家族中与疾病分离。总共发现了 36 种罕见的假定致病变异，其中 13 种不存在于 ExAC 数据库或包含 5,000 多个外显子组的内部数据库中。对 677 名欧洲对照组的筛查发现，4 人在不同等位基因上携带 2 种罕见的 SNORD118 变异（677 名 LCC 先证者中的 4 人与 20 名 LCC 先证者中的 20 人相比；p 小于 0.000005）。对几个选定变体的体外功能研究表明，它们要么损害转录，减少与 SNU13（601304） 基因的结合，要么干扰 SNORD118 前体 RNA 的加工，这与功能丧失效应一致。与野生型相比，患者成纤维细胞显示 SNORD118 表达降低，生长和增殖较差，但没有证据表明细胞凋亡增加或细胞周期紊乱。其他研究显示没有端粒功能障碍或 TMEM107 破坏的证据（616183）。詹金森等人（2016） 得出结论，大多数患者是 1 个严重突变和 1 个轻度突变的复合杂合子，并指出一般人群中存在轻度复发性变异表明这些等位基因是低等位基因。例如，ExAC 数据库包含已确定的 36 个假定因果突变中的 5 个的少量纯合子。亚等位变异可能导致这种疾病中观察到的广泛表型变异。詹金森等人（2016） 还评论说，由于 SNOR118 是基因组 DNA 的非蛋白质编码部分，因此评估突变的生物学效应更具挑战性。

排除研究

安德森等人（2012） 排除了 21 个患有 Labrune 综合征的家庭的 CTC1 基因突变。波尔维等人（2012）还排除了2名先证者的CTC1基因突变，这些先证者患有脑钙化、白质脑病和无全身表现的脑囊肿。这些研究表明 Labrune 综合征与 CRMCC 不具有等位基因。